โรคอัลไซเมอร์และภาวะสมองเสื่อม

โรคอัลไซเมอร์เกิดจากการสะสมของ beta-amyloid (โดยเฉพาะ Abeta42) เป็น amyloid plaque นอกเซลล์ และ tau protein ที่ถูก hyperphosphorylation เป็น neurofibrillary tangle ภายในเซลล์ประสาท ร่วมกับการสูญเสียเซลล์ประสาทชนิด cholinergic อาการเริ่มแรกที่พบบ่อยที่สุดคือความจำระยะสั้นบกพร่อง ถามซ้ำ ลืมเหตุการณ์ที่เพิ่งเกิด แล้วค่อยๆ เสื่อมลงไปถึงความจำระยะยาว ภาษา และการช่วยเหลือตนเอง ในระยะหลังมักมีอาการทางจิตเวชและพฤติกรรม เช่น ซึมเศร้า วิตกกังวล หลงผิด และกระวนกระวาย

ภาวะสมองเสื่อมจากหลอดเลือดสมอง (vascular dementia) มักเกิดหลังโรคหลอดเลือดสมอง อาการเสื่อมเป็นแบบขั้นบันไดและตรวจพบความผิดปกติทางระบบประสาทเฉพาะที่ ภาวะสมองเสื่อมชนิด Lewy body (DLB) มีอาการเด่นคือ ระดับความตื่นตัวและการรู้คิดขึ้นลง (fluctuation) เห็นภาพหลอนที่ชัดเจน อาการพาร์กินสัน และพฤติกรรมผิดปกติขณะหลับช่วง REM ผู้ป่วยกลุ่มนี้ไวต่อยาต้านโรคจิตอย่างมาก ส่วนชนิด frontotemporal มักเริ่มในวัยกลางคน อาการเด่นคือบุคลิกภาพ การเข้าสังคม การควบคุมตนเอง หรือภาษาผิดปกติ

การประเมินเบื้องต้นใช้แบบทดสอบ เช่น Thai Mental State Examination (TMSE), MMSE หรือ MoCA ร่วมกับการประเมินกิจวัตรประจำวัน และต้องค้นหาภาวะที่แก้ไขได้ซึ่งทำให้มีอาการคล้ายสมองเสื่อม ได้แก่ ภาวะซึมเศร้า (pseudodementia), hypothyroidism, การขาดวิตามินบี 12, ซิฟิลิส, ภาวะน้ำในโพรงสมองปกติแต่ขยาย (normal pressure hydrocephalus), เนื้องอกสมอง, subdural hematoma, delirium และยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบประสาท

ยาที่มีฤทธิ์ต้าน cholinergic (anticholinergic) ต้านฤทธิ์ของ cholinesterase inhibitor โดยตรงและทำให้ความจำแย่ลง สับสน หรือเกิด delirium ในผู้สูงอายุ AGS Beers Criteria 2023 แนะนำให้หลีกเลี่ยงยากลุ่มนี้ในผู้ป่วยสมองเสื่อม ได้แก่ first-generation antihistamine (diphenhydramine, chlorpheniramine, hydroxyzine, dimenhydrinate), TCA (amitriptyline, imipramine), paroxetine, ยาแก้ปัสสาวะเล็ดกลุ่ม antimuscarinic (oxybutynin), ยาคลายกล้ามเนื้อ และยาแก้เวียนศีรษะหรือยาแก้ปวดท้องที่มีฤทธิ์ต้าน cholinergic

ยาอื่นที่ควรหลีกเลี่ยงหรือใช้ให้น้อยที่สุด ได้แก่ benzodiazepine และ Z-drug (zolpidem) ซึ่งเพิ่มความเสี่ยงสับสน หกล้ม และกระดูกหัก, ยาต้านโรคจิต (ยกเว้นข้อบ่งใช้ที่จำเป็น), opioid ขนาดสูง และ H2-receptor antagonist ในผู้ที่มี delirium เภสัชกรควรทบทวนรายการยาทั้งหมดรวมถึงยาที่ซื้อใช้เอง เช่น ยาแก้แพ้ ยาช่วยนอนหลับ และยาแก้หวัดสูตรผสม ก่อนเริ่มหรือประเมินผลยารักษาสมองเสื่อม

ยากลุ่มนี้ยับยั้งเอนไซม์ acetylcholinesterase ทำให้ระดับ acetylcholine ในสมองเพิ่มขึ้น เป็นยาหลักสำหรับโรคอัลไซเมอร์ระยะเล็กน้อยถึงปานกลาง ทั้ง 3 ชนิดมีประสิทธิภาพใกล้เคียงกัน การเลือกยาจึงพิจารณาจากผลข้างเคียง ความสะดวก และราคา Donepezil ได้รับอนุมัติตั้งแต่ระยะเล็กน้อยถึงรุนแรง ส่วน rivastigmine ใช้ในภาวะสมองเสื่อมจากโรคพาร์กินสันและชนิด Lewy body ได้ด้วย

Donepezil มีค่าครึ่งชีวิตยาว (ประมาณ 70 ชั่วโมง) ให้วันละครั้ง เริ่ม 5 มก. ก่อนนอนนาน 4-6 สัปดาห์ แล้วเพิ่มเป็น 10 มก./วัน ผู้ป่วยระยะปานกลางถึงรุนแรงที่ทนต่อขนาด 10 มก. ได้อย่างน้อย 3 เดือนอาจเพิ่มเป็น 23 มก./วัน ซึ่งได้ประโยชน์เพิ่มเล็กน้อยแต่มีผลข้างเคียงทางเดินอาหารมากขึ้น หากนอนไม่หลับหรือฝันร้ายให้เปลี่ยนเป็นรับประทานตอนเช้า Donepezil และ galantamine ถูกเปลี่ยนแปลงผ่าน CYP2D6 และ CYP3A4 ยาที่ยับยั้งเอนไซม์ (เช่น fluoxetine, paroxetine, ketoconazole, erythromycin) เพิ่มระดับยา ส่วนยาที่เหนี่ยวนำ (เช่น carbamazepine, phenytoin, rifampicin) ลดระดับยา

Rivastigmine ยับยั้งทั้ง acetylcholinesterase และ butyrylcholinesterase แบบกึ่งถาวร ชนิดรับประทานเริ่ม 1.5 มก. วันละ 2 ครั้งพร้อมอาหาร เพิ่มครั้งละ 1.5 มก. วันละ 2 ครั้งทุกอย่างน้อย 2-4 สัปดาห์ จนถึงสูงสุด 6 มก. วันละ 2 ครั้ง ชนิดแผ่นแปะเริ่ม 4.6 มก./24 ชม. (5 ตร.ซม.) แล้วเพิ่มเป็น 9.5 มก./24 ชม. (10 ตร.ซม.) หลังอย่างน้อย 4 สัปดาห์ และเพิ่มได้ถึง 13.3 มก./24 ชม. แผ่นแปะมีผลข้างเคียงทางเดินอาหารน้อยกว่ายารับประทานมาก ให้แปะวันละ 1 แผ่นบนผิวหนังที่สะอาดแห้งบริเวณหลังส่วนบน หน้าอก หรือต้นแขน เปลี่ยนตำแหน่งทุกวันและไม่แปะซ้ำที่เดิมภายใน 14 วัน ต้องลอกแผ่นเก่าออกก่อนแปะแผ่นใหม่เพื่อป้องกันได้ยาเกินขนาด หากหยุดยาเกิน 3 วันต้องเริ่มที่ขนาดต่ำสุดใหม่

Galantamine ยับยั้ง acetylcholinesterase และปรับการทำงานของ nicotinic receptor ชนิดออกฤทธิ์ทันทีเริ่ม 4 มก. วันละ 2 ครั้งพร้อมอาหาร เพิ่มเป็น 8 มก. และ 12 มก. วันละ 2 ครั้งทุก 4 สัปดาห์ ชนิดออกฤทธิ์นานเริ่ม 8 มก. วันละครั้ง แล้วเพิ่มเป็น 16 และ 24 มก./วัน ขนาดสูงสุดตามฉลากคือ 24 มก./วัน ต้องลดขนาดในผู้ที่ตับหรือไตบกพร่องปานกลาง และหลีกเลี่ยงในผู้ที่บกพร่องรุนแรง

ผลข้างเคียงที่พบบ่อยเกิดจากฤทธิ์ cholinergic ส่วนปลาย ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย เบื่ออาหาร และน้ำหนักลด มักเกิดขณะปรับขนาดยาและลดลงเมื่อรับประทานพร้อมอาหาร ปรับขนาดช้าลง หรือเปลี่ยนเป็นแผ่นแปะ หากน้ำหนักลดมากต้องลดขนาดหรือหยุดยา ผลข้างเคียงอื่นได้แก่ ฝันร้ายหรือนอนไม่หลับ ตะคริว ปัสสาวะเล็ด และน้ำลายหรือเสมหะมากขึ้น

ผลข้างเคียงที่สำคัญต่อหัวใจคือ หัวใจเต้นช้า atrioventricular block และหมดสติ (syncope) ซึ่งนำไปสู่การหกล้มและกระดูกหัก ควรระวังในผู้ที่มี sick sinus syndrome หรือความผิดปกติของการนำไฟฟ้าหัวใจ และผู้ที่ใช้ยาลดอัตราการเต้นของหัวใจ เช่น beta-blocker, verapamil, diltiazem หรือ digoxin ควรตรวจชีพจรก่อนเริ่มยาและระหว่างปรับขนาด ยากลุ่มนี้ยังเพิ่มการหลั่งกรดในกระเพาะอาหารจึงระวังในผู้ที่มีประวัติแผลในกระเพาะอาหารหรือใช้ NSAIDs และระวังในผู้ป่วยโรคหืด COPD และโรคลมชัก

ประสิทธิภาพของยาเห็นได้ชัดหลังรับประทานยาในขนาดที่ได้ผลประมาณ 2-3 เดือน เป้าหมายคือทำให้อาการคงที่หรือเสื่อมช้าลง ไม่ใช่ทำให้ความจำกลับมาปกติ ควรประเมินการรู้คิด กิจวัตรประจำวัน และพฤติกรรมร่วมกับผู้ดูแลเป็นระยะ หากทนยาไม่ได้หรือไม่ตอบสนองสามารถเปลี่ยนไปใช้ยาอีกชนิดในกลุ่ม หรือเพิ่ม memantine ได้

Memantine เป็น NMDA receptor antagonist แบบไม่แข่งขัน (noncompetitive) ที่มี affinity ปานกลาง ลดพิษจากการกระตุ้นของกลูทาเมตที่มากเกินไปโดยไม่รบกวนการทำงานปกติ ใช้ในโรคอัลไซเมอร์ระยะปานกลางถึงรุนแรง ทั้งเป็นยาเดี่ยวเมื่อทนต่อ cholinesterase inhibitor ไม่ได้ หรือใช้ร่วมกับ cholinesterase inhibitor ไม่แนะนำในระยะเล็กน้อยเพราะไม่มีหลักฐานว่าได้ประโยชน์ ชนิดออกฤทธิ์ทันทีเริ่ม 5 มก. วันละครั้ง เพิ่มครั้งละ 5 มก. ทุกสัปดาห์จนถึง 10 มก. วันละ 2 ครั้ง (20 มก./วัน)

Memantine ถูกเปลี่ยนแปลงที่ตับน้อยมากและขับออกทางไตในรูปเดิมเป็นส่วนใหญ่ จึงแทบไม่มีปฏิกิริยากับยาอื่นที่ผ่านเอนไซม์ตับ แต่ต้องปรับขนาดตามการทำงานของไต เมื่อ CrCl 5-29 มล./นาที ขนาดสูงสุดคือ 5 มก. วันละ 2 ครั้ง ภาวะที่ทำให้ปัสสาวะเป็นด่าง เช่น การใช้ sodium bicarbonate หรือ carbonic anhydrase inhibitor ลดการขับยา ผลข้างเคียงได้แก่ เวียนศีรษะ ปวดศีรษะ ง่วงซึม สับสน ท้องผูก และความดันโลหิตสูงขึ้น

ยากลุ่ม anti-amyloid monoclonal antibody เช่น lecanemab และ donanemab ได้รับอนุมัติจาก US FDA สำหรับผู้ที่มีการรู้คิดบกพร่องเล็กน้อยหรือโรคอัลไซเมอร์ระยะเล็กน้อยที่ยืนยันการมี amyloid ในสมองแล้ว ยากลุ่มนี้ชะลอการเสื่อมได้ในระดับปานกลาง แต่มีความเสี่ยงสมองบวมและเลือดออกในสมองขนาดเล็ก (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA) โดยเฉพาะในผู้ที่มียีน APOE e4 ทั้ง 2 ชุด และผู้ที่ใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด ต้องติดตามด้วย MRI เป็นระยะ จึงใช้ได้เฉพาะในสถานพยาบาลที่มีความพร้อม

อาการกระวนกระวาย ก้าวร้าว หลงผิด ประสาทหลอน ซึมเศร้า และปัญหาการนอน ควรเริ่มจากการหาสาเหตุกระตุ้นที่แก้ไขได้ เช่น ความปวด ท้องผูก การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ ยาใหม่ หรือสิ่งแวดล้อมที่เปลี่ยนไป แล้วใช้วิธีไม่ใช้ยาเป็นลำดับแรก ได้แก่ จัดตารางกิจวัตรให้สม่ำเสมอ ออกกำลังกายเบาๆ ใช้ดนตรีหรือกิจกรรมที่คุ้นเคย เบี่ยงเบนความสนใจ ไม่ตำหนิผู้ป่วย และให้ความรู้แก่ผู้ดูแล

ภาวะซึมเศร้าในผู้ป่วยสมองเสื่อมใช้ SSRI เช่น sertraline, citalopram หรือ escitalopram เป็นยาขนานแรก citalopram ในผู้ที่อายุมากกว่า 60 ปีไม่ควรเกิน 20 มก./วัน เพราะทำให้ QT ยาว ควรหลีกเลี่ยง paroxetine และ TCA เพราะมีฤทธิ์ต้าน cholinergic ผู้ที่นอนไม่หลับร่วมกับซึมเศร้าอาจใช้ trazodone 25-50 มก. ก่อนนอน โดยระวังความดันโลหิตตกขณะเปลี่ยนท่า

ยาต้านโรคจิตใช้เฉพาะเมื่ออาการก้าวร้าวหรือโรคจิตรุนแรงจนเป็นอันตรายต่อตนเองหรือผู้อื่นหรือทุกข์ทรมานมาก และวิธีอื่นไม่ได้ผล เพราะยาทุกชนิดมีคำเตือนกรอบดำเรื่องการเพิ่มอัตราการเสียชีวิตในผู้สูงอายุที่มีภาวะสมองเสื่อม (ประมาณ 1.6-1.7 เท่า) และเพิ่มความเสี่ยงโรคหลอดเลือดสมอง ให้เริ่มขนาดต่ำ เช่น risperidone 0.25-0.5 มก./วัน หรือ haloperidol 0.25-0.5 มก. ก่อนนอน ใช้ระยะสั้นและประเมินเพื่อลดขนาดหรือหยุดยาภายใน 4 เดือนหากอาการสงบ ผู้ป่วยชนิด Lewy body และโรคพาร์กินสันไวต่อยาต้านโรคจิตมาก อาจเกิดอาการแข็งเกร็งรุนแรงหรือ neuroleptic sensitivity reaction จึงห้ามใช้ haloperidol และยารุ่นแรก หากจำเป็นให้ใช้ quetiapine หรือ clozapine ขนาดต่ำ

Benzodiazepine ไม่ควรใช้ประจำในผู้ป่วยสมองเสื่อม หากจำเป็นต้องใช้ในภาวะวิตกกังวลหรือกระวนกระวายเฉียบพลัน ให้เลือกยาออกฤทธิ์สั้นที่ไม่มี active metabolite เช่น lorazepam 0.25-0.5 มก. เป็นครั้งคราวไม่เกิน 2 สัปดาห์ และเฝ้าระวังง่วงซึม ทรงตัวไม่ดี และการหกล้ม

ผู้ดูแลควรเข้าใจว่ายาช่วยชะลอการเสื่อมแต่ไม่ได้ทำให้หายขาด และอาจต้องใช้เวลา 2-3 เดือนจึงเห็นผล ควรใช้กล่องจัดยาหรือให้ผู้ดูแลเป็นผู้จ่ายยา รับประทาน donepezil, galantamine และ rivastigmine พร้อมอาหารเพื่อลดคลื่นไส้ หากมีอาการเวียนศีรษะ หน้ามืด เป็นลม ชีพจรช้ากว่า 50 ครั้ง/นาที อาเจียนหรือน้ำหนักลดมาก ต้องแจ้งแพทย์หรือเภสัชกร

ไม่ควรซื้อยาแก้แพ้ ยาช่วยนอนหลับ หรือยาแก้หวัดสูตรผสมที่มี antihistamine รุ่นแรกให้ผู้ป่วยรับประทานเอง ควรจัดบ้านให้ปลอดภัยเพื่อป้องกันการหกล้มและการเดินหลงทาง ให้ผู้ป่วยพกบัตรข้อมูลติดตัว และประเมินความสามารถในการขับรถ นอกจากนี้ควรดูแลปัจจัยเสี่ยงหลอดเลือด ได้แก่ ความดันโลหิตสูง เบาหวาน ไขมันในเลือดสูง และการสูบบุหรี่ ซึ่งช่วยชะลอการเสื่อมโดยเฉพาะในภาวะสมองเสื่อมจากหลอดเลือด