ยาต้านการแข็งตัวของเลือด (Anticoagulant)

Warfarin เป็น vitamin K antagonist ยับยั้งเอนไซม์ vitamin K epoxide reductase (VKORC1) ทำให้ตับสร้างปัจจัยการแข็งตัวของเลือดที่พึ่ง vitamin K ได้แก่ factor II, VII, IX, X รวมถึงสารต้านการแข็งตัว protein C และ protein S ได้น้อยลง เป็น racemic mixture โดย S-warfarin มีฤทธิ์แรงกว่า R-warfarin ประมาณ 5 เท่า และถูกเปลี่ยนแปลงผ่าน CYP2C9 ส่วน R-warfarin ผ่าน CYP3A4 และ CYP1A2 ยาจับโปรตีนในเลือดประมาณร้อยละ 99 ออกฤทธิ์เต็มที่หลัง 5-7 วัน

DOAC ยับยั้ง thrombin โดยตรง (dabigatran ซึ่งเป็น prodrug ขับออกทางไตประมาณร้อยละ 80) หรือยับยั้ง factor Xa โดยตรง (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) ออกฤทธิ์เร็วภายใน 2-4 ชั่วโมง ครึ่งชีวิตสั้นประมาณ 12 ชั่วโมง ส่วน UFH และ LMWH ออกฤทธิ์ผ่าน antithrombin โดย UFH ยับยั้งทั้ง thrombin และ factor Xa ขณะที่ LMWH ยับยั้ง factor Xa เป็นหลัก และ fondaparinux ยับยั้งเฉพาะ factor Xa

ข้อบ่งใช้หลัก ได้แก่ การป้องกัน stroke และ systemic embolism ใน AF การรักษาและป้องกันการกลับเป็นซ้ำของ DVT และ PE การป้องกัน VTE หลังผ่าตัดกระดูกและข้อขนาดใหญ่และในผู้ป่วยนอนโรงพยาบาล การป้องกันลิ่มเลือดในลิ้นหัวใจเทียมชนิดโลหะ และ LV thrombus หลังกล้ามเนื้อหัวใจตาย

แนวทาง ESC, AHA/ACC/HRS, CHEST และ ASH ปัจจุบันแนะนำ DOAC เป็นทางเลือกแรกเหนือ warfarin ในผู้ป่วย non-valvular AF และ VTE ส่วนใหญ่ เนื่องจากประสิทธิภาพไม่ด้อยกว่า เลือดออกในสมองน้อยกว่าประมาณครึ่งหนึ่ง ใช้ขนาดคงที่ ไม่ต้องติดตาม INR และมีอันตรกิริยากับยาและอาหารน้อยกว่า ข้อจำกัดคือราคาสูงกว่าและต้องปรับขนาดตามการทำงานของไต

Warfarin ยังคงเป็นยาหลักในผู้ที่มีลิ้นหัวใจเทียมชนิดโลหะ (mechanical heart valve) และ mitral stenosis ระดับปานกลางถึงรุนแรง (ซึ่งเป็นข้อห้ามใช้ DOAC) รวมถึง antiphospholipid syndrome ชนิด triple-positive ผู้ที่ไตเสื่อมรุนแรง (CrCl <15 มล./นาทีหรือฟอกไต) และผู้ที่ใช้ยาที่มีอันตรกิริยารุนแรงกับ DOAC เช่น rifampicin, carbamazepine, phenytoin

การประเมินความเสี่ยงเลือดออกด้วย HAS-BLED (≥3 คะแนน = เสี่ยงสูง) มีไว้เพื่อค้นหาและแก้ไขปัจจัยเสี่ยงที่แก้ได้ เช่น ความดันสูงที่คุมไม่ได้ INR แปรปรวน การใช้ NSAIDs หรือแอลกอฮอล์ ไม่ใช่เหตุผลในการไม่ให้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด การใช้ร่วมกับยาต้านเกล็ดเลือดควรทำเฉพาะเมื่อมีข้อบ่งชี้ชัดเจน เช่น หลัง ACS หรือ PCI และลดระยะเวลา triple therapy ให้สั้นที่สุด (โดยทั่วไปไม่เกิน 1 สัปดาห์ถึง 1 เดือน) แล้วต่อด้วย OAC ร่วมกับ clopidogrel จนครบ 12 เดือน จากนั้นใช้ OAC เดี่ยว

การปรับขนาด DOAC ใช้ creatinine clearance (CrCl) ที่คำนวณด้วยสูตร Cockcroft-Gault โดยใช้น้ำหนักตัวจริง ไม่ใช่ INR ควรตรวจการทำงานของไตก่อนเริ่มยาและอย่างน้อยปีละครั้ง หรือทุก (CrCl/10) เดือนในผู้ที่ CrCl ≤60 มล./นาที และเมื่อมีภาวะเจ็บป่วยเฉียบพลันที่อาจกระทบการทำงานของไต สำหรับ VTE ใช้ขนาด loading ในช่วงแรก (ดูรายละเอียดในหัวข้อ VTE)

ขนาดเริ่มต้นของ warfarin ในผู้ป่วยไทยโดยทั่วไปคือ 3 มก./วัน (ช่วง 2.5-5 มก./วัน) ใช้ขนาดต่ำลงในผู้สูงอายุ น้ำหนักน้อย โรคตับ หัวใจล้มเหลว ภาวะทุพโภชนาการ หรือใช้ยาที่เสริมฤทธิ์ ชาวเอเชียมักไวต่อ warfarin มากกว่าชาวตะวันตกจากความหลากหลายทางพันธุกรรมของ VKORC1 และ CYP2C9 จึงต้องการขนาดยาต่ำกว่า เป้าหมาย INR 2.0-3.0 (target 2.5) สำหรับข้อบ่งใช้ส่วนใหญ่ และ 2.5-3.5 สำหรับลิ้นหัวใจเทียมชนิดโลหะตำแหน่ง mitral หรือ mechanical aortic valve ที่มีปัจจัยเสี่ยงร่วม

ตรวจ INR 2-3 ครั้ง/สัปดาห์ในช่วงเริ่มยาจนค่าคงที่ จากนั้นขยายเป็นทุก 1-3 เดือน (ในผู้ที่ INR คงที่มากอาจห่างได้ถึง 12 สัปดาห์) การปรับขนาดให้คิดจากขนาดยารวมต่อสัปดาห์ (total weekly dose) โดยทั่วไปปรับครั้งละร้อยละ 5-20 ของขนาดยาต่อสัปดาห์ และติดตาม INR ซ้ำใน 1-2 สัปดาห์ เพราะผลของการปรับขนาดใช้เวลาหลายวัน หาก INR ผิดปกติครั้งเดียวเพียงเล็กน้อย (ไม่เกิน 0.5 จากช่วงเป้าหมาย) ในผู้ที่เคยคงที่ อาจไม่ต้องปรับขนาดแต่ให้ค้นหาสาเหตุ เช่น ลืมรับประทานยา อาหาร ยาใหม่ หรือความเจ็บป่วย

INR สูงโดยไม่มีเลือดออก: INR เกินเป้าหมายแต่ <4.5 ให้ลดขนาดยาหรืองด 1 มื้อ INR 4.5-10 ให้งดยา 1-2 มื้อแล้วเริ่มใหม่ในขนาดที่ลดลง ไม่จำเป็นต้องให้ vitamin K เป็นประจำ INR >10 ให้งดยาร่วมกับ vitamin K1 ชนิดรับประทาน (CHEST 2012) เลือดออกรุนแรงหรือเลือดออกในสมอง ให้หยุดยา ให้ vitamin K1 10 มก. IV หยดช้าๆ ร่วมกับ 4-factor PCC (ดีกว่า FFP เพราะออกฤทธิ์เร็ว ปริมาตรน้อย) ขนาด 4F-PCC ตาม INR คือ 25 ยูนิต/กก. (INR 2-<4), 35 ยูนิต/กก. (INR 4-6), 50 ยูนิต/กก. (INR >6) หรือใช้ขนาดคงที่ 1,000 ยูนิต (เลือดออกรุนแรงนอกสมอง) และ 1,500 ยูนิต (เลือดออกในสมอง) หากไม่มี PCC ให้ FFP 10-15 มล./กก.

ยาที่เพิ่ม INR (ยับยั้ง CYP2C9/3A4 หรือกลไกอื่น) ได้แก่ amiodarone (ผลเกิดช้าและยาวนาน ควรลดขนาด warfarin ประมาณร้อยละ 25-50), fluconazole และ azole อื่น, metronidazole, co-trimoxazole, ciprofloxacin, erythromycin/clarithromycin, fluvoxamine และ paracetamol ขนาดสูงต่อเนื่อง ยาที่ลด INR (enzyme inducer) ได้แก่ rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, dicloxacillin และ St John's wort ภาวะที่เพิ่มฤทธิ์ warfarin ได้แก่ ไข้ การติดเชื้อ hyperthyroidism โรคตับ หัวใจล้มเหลว และภาวะทุพโภชนาการ ส่วน hypothyroidism ลดฤทธิ์ยา ควรตรวจ INR ภายใน 3-7 วันเมื่อเริ่มหรือหยุดยาที่มีอันตรกิริยา

DOAC ถูกขนส่งผ่าน P-glycoprotein และ rivaroxaban/apixaban ถูกเปลี่ยนแปลงผ่าน CYP3A4 ควรหลีกเลี่ยงการใช้ร่วมกับ strong CYP3A4 และ P-gp inhibitor (ketoconazole, itraconazole, ritonavir) และ inducer ที่แรง (rifampicin, carbamazepine, phenytoin, St John's wort) ห้ามใช้ dabigatran ร่วมกับ dronedarone การใช้ร่วมกับ NSAIDs, aspirin, SSRI หรือยาต้านเกล็ดเลือดเพิ่มเลือดออก

คำแนะนำผู้ป่วย warfarin: รับประทานยาเวลาเดิมทุกวัน (มักก่อนนอน) รับประทานผักใบเขียวที่มี vitamin K สูงในปริมาณสม่ำเสมอ ไม่ต้องงดแต่ไม่ควรเปลี่ยนแปลงมากในวันใดวันหนึ่ง หลีกเลี่ยงสมุนไพรและผลิตภัณฑ์เสริมอาหารที่มีผลต่อการแข็งตัวของเลือด เช่น แปะก๊วย กระเทียมสกัด ตังกุย น้ำมันปลาขนาดสูง แจ้งแพทย์และทันตแพทย์ทุกครั้งว่าใช้ยา ใช้แปรงสีฟันขนนุ่ม และมาพบแพทย์ทันทีเมื่อมีเลือดออกผิดปกติ เช่น อุจจาระดำ ปัสสาวะสีแดง ประจำเดือนมากผิดปกติ จ้ำเลือด หรือปวดศีรษะรุนแรง Warfarin ผ่านรกและทำให้ทารกพิการ (โดยเฉพาะสัปดาห์ที่ 6-12 ของการตั้งครรภ์) แต่ใช้ในมารดาที่ให้นมบุตรได้

คำแนะนำผู้ป่วย DOAC: rivaroxaban ขนาด 15-20 มก. ต้องรับประทานพร้อมอาหาร dabigatran ต้องกลืนทั้งแคปซูลห้ามแกะ และเก็บในบรรจุภัณฑ์เดิมเพื่อกันความชื้น อาจทำให้ปวดท้องหรือแสบร้อนกลางอก หากลืมยาชนิดวันละครั้งให้รับประทานทันทีหากเหลือเวลาถึงมื้อถัดไปมากกว่า 12 ชั่วโมง และชนิดวันละ 2 ครั้งหากเหลือเวลามากกว่า 6 ชั่วโมง มิฉะนั้นให้ข้ามมื้อนั้น ห้ามรับประทานเพิ่มเป็น 2 เท่า และห้ามหยุดยาเองเพราะฤทธิ์ยาหมดเร็วทำให้เสี่ยง stroke ทันที

Warfarin ให้หยุด 5 วันก่อนผ่าตัดและตรวจ INR ก่อนผ่าตัด (เป้าหมายโดยทั่วไป <1.5) เริ่มยาใหม่ 12-24 ชั่วโมงหลังผ่าตัดเมื่อไม่มีเลือดออก การทำ bridging ด้วย LMWH หรือ UFH สงวนไว้สำหรับผู้ที่เสี่ยงลิ่มเลือดสูง เช่น mechanical mitral valve, mechanical aortic valve ที่มีปัจจัยเสี่ยง หรือเพิ่งมี stroke/VTE ภายใน 3 เดือน การศึกษา BRIDGE พบว่าการ bridging ในผู้ป่วย AF ทั่วไปเพิ่มเลือดออกโดยไม่ลด stroke โดย LMWH ขนาดรักษาครั้งสุดท้ายให้ 24 ชั่วโมงก่อนผ่าตัด หัตถการที่เสี่ยงเลือดออกต่ำ เช่น ถอนฟันไม่กี่ซี่ หรือผ่าตัดต้อกระจก มักไม่ต้องหยุด warfarin

DOAC ไม่ต้อง bridging เนื่องจากออกฤทธิ์และหมดฤทธิ์เร็ว ระยะหยุดยาขึ้นกับชนิดยา การทำงานของไต และความเสี่ยงเลือดออกของหัตถการ ตาม EHRA: factor Xa inhibitor (CrCl ≥30) หยุด ≥24 ชั่วโมงก่อนหัตถการเสี่ยงเลือดออกต่ำ และ ≥48 ชั่วโมงก่อนหัตถการเสี่ยงสูง dabigatran ต้องหยุดนานขึ้นเมื่อไตเสื่อม เช่น CrCl 50-79 มล./นาที หยุด ≥36 ชั่วโมง (เสี่ยงต่ำ) และ ≥72 ชั่วโมง (เสี่ยงสูง) และ CrCl 30-49 มล./นาที หยุด ≥48 และ ≥96 ชั่วโมงตามลำดับ เริ่มยาใหม่ 24 ชั่วโมงหลังหัตถการเสี่ยงต่ำ และ 48-72 ชั่วโมงหลังหัตถการเสี่ยงสูง

ยาแก้ฤทธิ์: warfarin ใช้ vitamin K1 ร่วมกับ 4F-PCC หรือ FFP; dabigatran ใช้ idarucizumab 5 ก. IV (หรือฟอกไตได้เพราะจับโปรตีนน้อย); rivaroxaban/apixaban ใช้ andexanet alfa หรือ 4F-PCC 50 ยูนิต/กก. หากไม่มียาเฉพาะ; UFH ใช้ protamine 1 มก. ต่อ heparin 100 ยูนิตที่ได้รับใน 2-3 ชั่วโมงก่อน (สูงสุด 50 มก.); enoxaparin ใช้ protamine 1 มก. ต่อ enoxaparin 1 มก. ภายใน 8 ชั่วโมง (แก้ได้บางส่วน) หากรับประทาน DOAC ภายใน 2-4 ชั่วโมงอาจให้ activated charcoal

ผลข้างเคียงหลักของยาต้านการแข็งตัวของเลือดทุกชนิดคือเลือดออก เภสัชกรควรซักถามอาการเลือดออกผิดปกติ เช่น เลือดกำเดาไหลบ่อย เลือดออกตามไรฟัน ปัสสาวะหรืออุจจาระเป็นเลือด และทบทวนการใช้ NSAIDs หรือ aspirin ที่ไม่จำเป็น ผลข้างเคียงเฉพาะของ warfarin ได้แก่ warfarin-induced skin necrosis ซึ่งพบในช่วง 3-8 วันแรกโดยเฉพาะผู้ที่ขาด protein C และ purple toe syndrome

Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) เป็นผลข้างเคียงสำคัญของ heparin และ LMWH (พบกับ UFH มากกว่า) เกล็ดเลือดลดลงมากกว่าร้อยละ 50 ภายใน 5-10 วันหลังได้ยา ร่วมกับเสี่ยงลิ่มเลือดอุดตัน ต้องหยุด heparin ทุกชนิดทันทีและเปลี่ยนเป็นยาที่ไม่ใช่ heparin เช่น argatroban หรือ fondaparinux ห้ามเริ่ม warfarin จนกว่าเกล็ดเลือดจะกลับมา ≥150,000/มม.3 เพราะเสี่ยง venous limb gangrene การใช้ heparin ระยะยาวยังทำให้เกิดกระดูกพรุนและโพแทสเซียมสูงได้

การติดตาม: UFH ปรับตาม aPTT (1.5-2.5 เท่าของค่าควบคุม) หรือ anti-Xa LMWH ไม่ต้องติดตามเป็นประจำ ยกเว้นผู้ป่วยไตเสื่อม อ้วนมาก หรือตั้งครรภ์ ซึ่งอาจตรวจ anti-Xa ที่ 4 ชั่วโมงหลังฉีด ตรวจเกล็ดเลือดเป็นระยะในผู้ที่ได้ heparin ส่วน DOAC ไม่ต้องติดตามค่าการแข็งตัวของเลือดเป็นประจำ แต่ต้องติดตามการทำงานของไต ตับ และ CBC