โรคอารมณ์สองขั้ว (Bipolar Disorder)

ตามเกณฑ์ DSM-5 ภาวะ manic episode คือมีอารมณ์ครื้นเครง คึกคัก หรือหงุดหงิดผิดปกติ ร่วมกับพลังงานหรือกิจกรรมเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องเกือบทั้งวันนานอย่างน้อย 1 สัปดาห์ (หรือระยะเวลาใดก็ได้หากต้องนอนโรงพยาบาล) และมีอาการอย่างน้อย 3 ข้อ (4 ข้อหากมีเพียงอารมณ์หงุดหงิด) ได้แก่ ความภาคภูมิใจในตนเองสูงเกินจริงหรือหลงผิดว่าตนยิ่งใหญ่ (grandiosity) ต้องการนอนน้อยลง พูดมากหรือพูดไม่หยุด ความคิดแล่นเร็ว (flight of ideas) วอกแวกง่าย ทำกิจกรรมเพิ่มขึ้นหรือกระวนกระวาย และทำสิ่งที่เสี่ยงต่อผลเสีย เช่น ใช้จ่ายเงินฟุ่มเฟือย เล่นการพนัน อาการต้องรุนแรงจนกระทบการทำงาน ต้องนอนโรงพยาบาล หรือมีอาการโรคจิต ส่วน hypomanic episode มีอาการแบบเดียวกันแต่นานอย่างน้อย 4 วันและไม่รุนแรงถึงขั้นกระทบหน้าที่อย่างมาก

Bipolar I disorder ต้องมี manic episode อย่างน้อย 1 ครั้ง (มักมีช่วงซึมเศร้าร่วมด้วย) Bipolar II disorder มี hypomanic episode ร่วมกับ major depressive episode โดยไม่เคยมี mania และ cyclothymic disorder มีอาการ hypomania และซึมเศร้าที่ไม่ถึงเกณฑ์สลับกันนานอย่างน้อย 2 ปี นอกจากนี้ยังมี specifier เช่น with mixed features (มีอาการของขั้วตรงข้ามร่วมด้วย) และ rapid cycling (มีอาการกำเริบตั้งแต่ 4 ครั้งต่อปี) ซึ่งตอบสนองต่อ lithium ได้ไม่ดี

ก่อนวินิจฉัยต้องแยกภาวะ mania ที่เกิดจากโรคทางกายหรือยา เช่น hyperthyroidism, Cushing's syndrome, เนื้องอกสมอง, SLE, corticosteroids, levodopa, ยากระตุ้นประสาท (amphetamine, methylphenidate), สารเสพติด และยาต้านเศร้า ผู้ป่วยที่มาด้วยอาการซึมเศร้าทุกรายควรถูกคัดกรองประวัติ mania หรือ hypomania และประวัติครอบครัว ก่อนเริ่มยาต้านเศร้า เพราะการให้ยาต้านเศร้าเดี่ยวในผู้ป่วยโรคอารมณ์สองขั้วอาจกระตุ้นให้เกิด mania (manic switch) หรือทำให้รอบการเกิดโรคถี่ขึ้น

แนวทาง CANMAT/ISBD 2018 แนะนำยาเดี่ยวเป็นทางเลือกแรก ได้แก่ lithium, divalproex (valproate), quetiapine, aripiprazole, risperidone, asenapine, paliperidone และ cariprazine หรือใช้ยาต้านโรคจิตรุ่นที่สอง (quetiapine, aripiprazole, risperidone, asenapine) ร่วมกับ lithium หรือ divalproex ในผู้ป่วยที่อาการรุนแรงหรือต้องการผลเร็ว ทางเลือกลำดับที่สองได้แก่ olanzapine, carbamazepine, haloperidol, ziprasidone, การใช้ lithium ร่วมกับ divalproex และการรักษาด้วยไฟฟ้า (ECT)

Lithium และ valproate ต้องใช้เวลาประมาณ 1-2 สัปดาห์จึงออกฤทธิ์เต็มที่ ขณะที่ยาต้านโรคจิตออกฤทธิ์สงบอาการได้เร็วกว่า ในระยะแรกจึงมักให้ยาต้านโรคจิตร่วมกับยาควบคุมอารมณ์ และอาจใช้ benzodiazepine เช่น lorazepam หรือ clonazepam ระยะสั้นเพื่อควบคุมอาการกระวนกระวายและช่วยให้นอนหลับ เมื่ออาการสงบจึงค่อยลดยาที่ไม่จำเป็นลง

เมื่อผู้ป่วยมีอาการ mania หรือ mixed features ต้องหยุดยาต้านเศร้าทุกชนิดรวมทั้งสารกระตุ้นประสาทและคาเฟอีนปริมาณมาก ในรายที่ใช้ lithium หรือ valproate อยู่แล้วแต่ยังมีอาการกำเริบ ให้ตรวจระดับยาในเลือดและความร่วมมือในการใช้ยาก่อน หากระดับยาต่ำให้ปรับขนาดขึ้นจนได้ระดับที่เหมาะสม แล้วจึงพิจารณาเพิ่มหรือเปลี่ยนยา

สำหรับ bipolar I depression แนวทาง CANMAT/ISBD 2018 แนะนำ quetiapine, lurasidone (เดี่ยวหรือร่วมกับ lithium หรือ divalproex), lithium และ lamotrigine (เดี่ยวหรือเสริม) เป็นทางเลือกแรก ทางเลือกลำดับที่สองได้แก่ divalproex, olanzapine ร่วมกับ fluoxetine, cariprazine, การเสริม SSRI หรือ bupropion ร่วมกับยาควบคุมอารมณ์ และ ECT ซึ่งมีประโยชน์มากในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงฆ่าตัวตายสูงหรือมีอาการโรคจิต

ไม่แนะนำให้ใช้ยาต้านเศร้าเป็นยาเดี่ยวใน bipolar I disorder เพราะเสี่ยงต่อการเปลี่ยนขั้วเป็น mania และไม่มีหลักฐานว่าได้ประโยชน์ชัดเจน หากจำเป็นต้องใช้ ให้ใช้ร่วมกับยาควบคุมอารมณ์หรือยาต้านโรคจิตเสมอ เลือก SSRI หรือ bupropion ซึ่งเสี่ยงต่อการเปลี่ยนขั้วต่ำกว่า หลีกเลี่ยง TCA และ venlafaxine และไม่ใช้ในผู้ที่มี mixed features หรือ rapid cycling

หลังควบคุมอาการได้ ผู้ป่วยส่วนใหญ่ต้องใช้ยาป้องกันการกลับเป็นซ้ำระยะยาว โดยทั่วไปใช้ยาที่ได้ผลในระยะเฉียบพลันต่อ Lithium เป็นยามาตรฐานของการป้องกันทั้งขั้ว mania และซึมเศร้า และเป็นยาที่มีหลักฐานลดการฆ่าตัวตาย ทางเลือกอื่นได้แก่ quetiapine, divalproex, aripiprazole, asenapine และ lamotrigine ซึ่งป้องกันขั้วซึมเศร้าได้ดีกว่าขั้ว mania ควรพยายามลดยาต้านโรคจิตและยาต้านเศร้าที่ใช้ในระยะเฉียบพลันเมื่อไม่จำเป็น และใช้จำนวนยาให้น้อยที่สุดที่ควบคุมโรคได้

Lithium มีช่วงการรักษาแคบ ขนาดยาทั่วไป 900-1,800 มก./วัน แบ่งให้ 1-3 ครั้ง (บางตำราระบุสูงสุด 2,400 มก./วันในระยะเฉียบพลัน) ระดับยาเป้าหมายในระยะ mania เฉียบพลันคือ 0.8-1.2 mEq/L และในระยะป้องกันคือ 0.6-1.0 mEq/L ต้องเจาะวัดระดับยาแบบ trough ประมาณ 12 ชั่วโมงหลังรับประทานยามื้อสุดท้าย และวัดหลังเริ่มยาหรือปรับขนาดประมาณ 5-7 วันเมื่อเข้าสู่ภาวะคงที่ เมื่อระดับคงที่แล้วติดตามทุก 3-6 เดือน ก่อนเริ่มยาควรตรวจ SCr และ eGFR, electrolyte, TSH, แคลเซียม, CBC, ECG ในผู้ที่อายุมากกว่า 40 ปีหรือมีโรคหัวใจ และทดสอบการตั้งครรภ์ในหญิงวัยเจริญพันธุ์ แล้วติดตามการทำงานของไตและต่อมไทรอยด์ทุก 6-12 เดือน

ผลข้างเคียงที่พบบ่อยในระยะแรกคือ คลื่นไส้ ท้องเสีย มือสั่นละเอียด (fine tremor ซึ่งใช้ propranolol บรรเทาได้) กระหายน้ำและปัสสาวะมาก ผลข้างเคียงระยะยาวที่สำคัญคือ nephrogenic diabetes insipidus, ไตเสื่อมเรื้อรัง (interstitial nephritis), hypothyroidism และคอพอก, hypercalcemia จาก hyperparathyroidism, น้ำหนักเพิ่ม, สิวและสะเก็ดเงินกำเริบ, T wave แบนหรือกลับหัว และ sinus node dysfunction การใช้ในไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์สัมพันธ์กับความผิดปกติของลิ้นหัวใจ tricuspid (Ebstein's anomaly) แม้ความเสี่ยงสัมบูรณ์จะต่ำ จึงต้องประเมินประโยชน์และความเสี่ยงร่วมกับจิตแพทย์และติดตามระดับยาถี่ขึ้นระหว่างตั้งครรภ์

พิษจาก lithium สัมพันธ์กับระดับยา ระดับ 1.5-2.0 mEq/L มักมีคลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย มือสั่นหยาบ เดินเซ พูดไม่ชัด ระดับ 2.0-2.5 mEq/L มีกล้ามเนื้อกระตุก reflex ไว สับสน ชัก และระดับมากกว่า 2.5 mEq/L อาจเกิดหัวใจเต้นผิดจังหวะ โคม่า ไตวาย และเสียชีวิต การรักษาคือหยุดยา ให้สารน้ำ 0.9% NaCl ทางหลอดเลือดดำเพื่อแก้ภาวะขาดน้ำและโซเดียม (ไม่ใช่ทำให้ขาดน้ำ) ติดตามระดับยาซ้ำ ผงถ่านกัมมันต์ไม่ดูดซับ lithium จึงไม่มีประโยชน์ กรณีรับประทานยาชนิดออกฤทธิ์นานเกินขนาดอาจทำ whole bowel irrigation และการฟอกเลือด (hemodialysis) เป็นวิธีขจัดยาที่มีประสิทธิภาพที่สุด พิจารณาเมื่อระดับยาสูงมากร่วมกับไตทำงานบกพร่อง หรือมีอาการทางระบบประสาทรุนแรง เช่น ซึมลง ชัก หรือหัวใจเต้นผิดจังหวะ

Lithium ถูกขับออกทางไตทั้งหมดและถูกดูดกลับที่ท่อไตส่วนต้นคล้ายโซเดียม ภาวะที่ร่างกายขาดโซเดียมหรือน้ำจะเพิ่มการดูดกลับของ lithium ยาที่เพิ่มระดับ lithium ได้แก่ thiazide diuretics (เพิ่มได้ประมาณร้อยละ 25-40), ACEI, ARB, NSAIDs (รวมถึง COX-2 inhibitors), metronidazole และภาวะขาดน้ำ ท้องเสีย อาเจียน หรือการจำกัดเกลือ ส่วน theophylline, คาเฟอีนปริมาณมาก, osmotic diuretics, sodium bicarbonate และการรับประทานเกลือมากจะลดระดับยา Loop diuretic มีผลน้อยกว่า thiazide แต่ยังต้องติดตามระดับยา

Valproate (divalproex) ใช้รักษา mania โดยเฉพาะชนิด mixed features และ rapid cycling อาจให้ loading dose 20-30 มก./กก./วัน แล้วปรับให้ได้ระดับยาในเลือด 50-125 มคก./มล. ผลข้างเคียงที่พบบ่อยคือ คลื่นไส้ มือสั่น ง่วงซึม ผมร่วง น้ำหนักเพิ่ม เอนไซม์ตับสูงขึ้นเล็กน้อย และเกล็ดเลือดต่ำ ผลข้างเคียงรุนแรงแต่พบน้อยคือ ตับวาย ตับอ่อนอักเสบ และ hyperammonemic encephalopathy (ใช้ L-carnitine รักษา) ต้องตรวจ LFT และ CBC ก่อนเริ่มยาและเป็นระยะ ยานี้เป็น enzyme inhibitor ที่เพิ่มระดับ lamotrigine ประมาณ 2 เท่า และระดับ valproate ลดลงอย่างมากเมื่อใช้ร่วมกับยากลุ่ม carbapenem

Valproate เป็นยาที่ก่อวิรูปรุนแรงที่สุดในกลุ่มนี้ เพิ่มความเสี่ยงความผิดปกติของท่อประสาท (neural tube defect เช่น spina bifida ประมาณร้อยละ 1-2) ความพิการแต่กำเนิดอื่น และความผิดปกติของพัฒนาการทางระบบประสาทและสติปัญญาของเด็ก จึงไม่ควรเริ่มใช้ในหญิงวัยเจริญพันธุ์ เว้นแต่ไม่มีทางเลือกอื่นและอยู่ในโครงการป้องกันการตั้งครรภ์ (pregnancy prevention programme) ร่วมกับการคุมกำเนิดที่มีประสิทธิภาพสูง

Carbamazepine เป็นยาทางเลือกลำดับที่สองสำหรับ mania ขนาดยาเริ่ม 200-400 มก./วัน และปรับเพิ่มช้าๆ จนถึง 400-1,600 มก./วัน ระดับยาในเลือดประมาณ 4-12 มคก./มล. ก่อนเริ่มยาในผู้ป่วยเชื้อสายเอเชียรวมถึงคนไทยต้องตรวจ HLA-B*15:02 หากผลเป็นบวกห้ามใช้ยาเพราะเสี่ยง SJS/TEN สูง ผลข้างเคียงอื่นได้แก่ agranulocytosis, aplastic anemia, hyponatremia จาก SIADH และตับอักเสบ Carbamazepine เป็น enzyme inducer ที่เหนี่ยวนำการทำลายตัวเอง (autoinduction) และลดระดับยาอื่นหลายชนิด เช่น ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมน ยาต้านโรคจิต (quetiapine, aripiprazole, lurasidone) และ warfarin

Lamotrigine ใช้ป้องกันและรักษาระยะซึมเศร้า แต่ไม่ได้ผลในการรักษา mania เฉียบพลัน ต้องปรับขนาดช้ามากเพื่อลดความเสี่ยงผื่นรุนแรง (SJS/TEN) คือ 25 มก./วัน สัปดาห์ที่ 1-2, 50 มก./วัน สัปดาห์ที่ 3-4, 100 มก./วัน สัปดาห์ที่ 5 และ 200 มก./วัน ตั้งแต่สัปดาห์ที่ 6 หากใช้ร่วมกับ valproate ให้ใช้ขนาดเพียงครึ่งหนึ่ง (เริ่ม 25 มก. วันเว้นวัน) และหากใช้ร่วมกับ carbamazepine ให้ใช้ขนาดประมาณ 2 เท่า หากผู้ป่วยหยุดยาเกิน 5 วัน (ประมาณ 5 เท่าของค่าครึ่งชีวิต) ต้องเริ่มปรับขนาดใหม่ตั้งแต่ต้น และต้องแนะนำให้หยุดยาและพบแพทย์ทันทีเมื่อมีผื่น ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมลดระดับ lamotrigine ลงประมาณครึ่งหนึ่ง

ยาต้านโรคจิตรุ่นที่สองเป็นส่วนสำคัญของการรักษาทุกระยะ แต่ทำให้น้ำหนักเพิ่ม น้ำตาลและไขมันในเลือดสูง โดยเฉพาะ olanzapine และ quetiapine ส่วน aripiprazole, lurasidone และ ziprasidone มีผลต่อเมแทบอลิซึมน้อยกว่า ควรวัดน้ำหนัก รอบเอว ความดันโลหิต ระดับน้ำตาลหรือ HbA1c และไขมันในเลือดก่อนเริ่มยา ที่ 12 สัปดาห์ แล้วทุกปี และเฝ้าระวังอาการ extrapyramidal, akathisia (พบบ่อยกับ aripiprazole และ lurasidone), ภาวะ QT ยาว และ neuroleptic malignant syndrome

Lurasidone ต้องรับประทานพร้อมอาหารอย่างน้อย 350 กิโลแคลอรีเพื่อให้ดูดซึมได้ดี และห้ามใช้ร่วมกับยาที่ยับยั้งหรือเหนี่ยวนำ CYP3A4 อย่างแรง เช่น ketoconazole, clarithromycin, rifampicin หรือ carbamazepine เช่นเดียวกับ quetiapine ที่ระดับยาเปลี่ยนแปลงมากเมื่อใช้ร่วมกับยาดังกล่าว

ผู้ป่วยควรเข้าใจว่าโรคอารมณ์สองขั้วเป็นโรคเรื้อรังที่ต้องรับประทานยาต่อเนื่องแม้อาการดีแล้ว ไม่ควรหยุดยาเอง การหยุด lithium ทันทีเพิ่มความเสี่ยงการกลับเป็นซ้ำและการฆ่าตัวตาย ควรนอนหลับให้เป็นเวลา หลีกเลี่ยงแอลกอฮอล์และสารเสพติด บันทึกอารมณ์ประจำวันเพื่อเรียนรู้อาการเตือนของการกำเริบ เช่น นอนน้อยลงแต่ไม่อ่อนเพลีย พูดมากขึ้น หรือใช้จ่ายเงินมาก และให้ญาติช่วยสังเกตและพามาพบแพทย์เร็ว

ผู้ที่ใช้ lithium ต้องดื่มน้ำวันละประมาณ 2-3 ลิตรและรับประทานเกลือในปริมาณสม่ำเสมอ ไม่ลดเกลือหรือเริ่มลดน้ำหนักอย่างรวดเร็วโดยไม่ปรึกษาแพทย์ ระวังภาวะขาดน้ำจากอากาศร้อน ออกกำลังกายหนัก ท้องเสีย หรืออาเจียน หลีกเลี่ยงการซื้อยาแก้ปวดกลุ่ม NSAIDs รับประทานเอง (ใช้ paracetamol แทน) และแจ้งแพทย์ทุกครั้งว่าใช้ lithium เมื่อได้รับยาลดความดันหรือยาขับปัสสาวะ หากมีอาการท้องเสีย อาเจียนมาก มือสั่นมากขึ้น เดินเซ พูดไม่ชัด หรือสับสน ให้หยุดยาและรีบไปโรงพยาบาล