หลักเบื้องต้นเคมีบำบัด

ยาเคมีบำบัดดั้งเดิมทำลายเซลล์ที่แบ่งตัวเร็ว ทั้งเซลล์มะเร็งและเซลล์ปกติ เช่น ไขกระดูก เยื่อบุทางเดินอาหาร และรูขุมขน จึงเกิดไขกระดูกถูกกด เยื่อบุอักเสบ และผมร่วง กลุ่มยาหลัก ได้แก่ alkylating agents (cyclophosphamide, ifosfamide) และ platinum (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin) antimetabolites (methotrexate, 5-fluorouracil, capecitabine, gemcitabine) anthracyclines (doxorubicin, epirubicin) และ antitumor antibiotic อื่น (bleomycin) ยาที่ออกฤทธิ์ต่อ microtubule จากพืช ได้แก่ vinca alkaloids (vincristine, vinblastine, vinorelbine) และ taxanes (paclitaxel, docetaxel) และ topoisomerase inhibitors (irinotecan, etoposide) การให้ยาหลายกลไกร่วมกันเป็นรอบ (combination cycle) ช่วยลดการดื้อยาและเพิ่มประสิทธิผล ส่วนยามุ่งเป้า (tyrosine kinase inhibitor และ monoclonal antibody เช่น trastuzumab, bevacizumab, rituximab) และ immune checkpoint inhibitor (เช่น pembrolizumab) มีรูปแบบผลข้างเคียงต่างจากเคมีบำบัด เช่น infusion reaction และ immune-related adverse events

ขนาดยาเคมีบำบัดส่วนใหญ่คำนวณจากพื้นที่ผิวกาย (body surface area, BSA) โดยสูตร Mosteller คือ BSA (ม.2) = รากที่สองของ [ส่วนสูง (ซม.) × น้ำหนัก (กก.) / 3,600] ASCO (2021) แนะนำให้ใช้น้ำหนักจริงคำนวณขนาดเต็มในผู้ป่วยอ้วน ไม่ควรลดขนาดหรือกำหนดเพดาน BSA โดยอัตโนมัติ Carboplatin คำนวณด้วยสูตร Calvert คือ ขนาดยา (มก.) = AUC เป้าหมาย × (GFR + 25) โดยใช้ creatinine clearance ประมาณ GFR และจำกัดค่า GFR ไม่เกิน 125 มล./นาที เพื่อไม่ให้ขนาดยาสูงเกิน (เช่น AUC 5 ได้สูงสุด 750 มก.) ยาบางชนิดมีขนาดเพดานต่อครั้ง เช่น vincristine โดยทั่วไปไม่เกิน 2 มก.

ก่อนให้ยาทุกรอบต้องตรวจ CBC (โดยทั่วไป ANC อย่างน้อย 1,500/มม.3 และเกล็ดเลือดอย่างน้อย 100,000/มม.3) การทำงานของไตและตับ และปรับขนาดยาที่ขับทางไต (เช่น carboplatin, cisplatin, methotrexate, capecitabine) หรือทางตับ (เช่น anthracycline, taxane, vinca alkaloid) Vincristine ต้องให้ทางหลอดเลือดดำเท่านั้น การฉีดเข้าช่องไขสันหลังทำให้เสียชีวิต จึงควรจ่ายในถุงหยด (minibag) และติดฉลากเตือน ส่วน methotrexate ที่ให้เข้าช่องไขสันหลังต้องเป็นชนิดไม่มีสารกันเสีย

CINV แบ่งเป็น acute (ภายใน 24 ชั่วโมง) delayed (หลัง 24 ชั่วโมงถึงประมาณ 5 วัน) anticipatory (เกิดก่อนได้ยาจากการเรียนรู้เงื่อนไข) breakthrough (เกิดแม้ได้ยาป้องกัน) และ refractory ระดับความเสี่ยงของยาเดี่ยวแบ่งเป็น 4 ระดับ ได้แก่ สูง (มากกว่าร้อยละ 90) เช่น cisplatin, cyclophosphamide ตั้งแต่ 1,500 มก./ม.2 และ dacarbazine ซึ่งรวมถึงสูตร anthracycline ร่วมกับ cyclophosphamide (AC) ในมะเร็งเต้านม ปานกลาง (ร้อยละ 30-90) เช่น carboplatin, oxaliplatin, irinotecan และ cyclophosphamide ขนาดต่ำกว่า 1,500 มก./ม.2 ต่ำ (ร้อยละ 10-30) เช่น paclitaxel, docetaxel, 5-FU, gemcitabine และ etoposide และต่ำมาก (น้อยกว่าร้อยละ 10) เช่น vincristine, bleomycin และ monoclonal antibody ส่วนใหญ่

ความเสี่ยงสูงใช้ยา 4 ชนิดในวันที่ 1 ได้แก่ NK1 receptor antagonist (aprepitant 125 มก. วันที่ 1 และ 80 มก. วันที่ 2-3 หรือ fosaprepitant 150 มก. IV ครั้งเดียว) 5-HT3 receptor antagonist (ondansetron, granisetron หรือ palonosetron) dexamethasone (12 มก. เมื่อให้ร่วมกับ aprepitant) และ olanzapine (5-10 มก. วันที่ 1-4) ระยะ delayed ของ cisplatin ให้ dexamethasone ต่อวันที่ 2-4 ส่วนสูตร AC ไม่จำเป็นต้องให้ dexamethasone ต่อ ความเสี่ยงปานกลางใช้ 5-HT3 antagonist (นิยม palonosetron หากไม่ได้ให้ NK1 antagonist) ร่วมกับ dexamethasone 8 มก. วันที่ 1 และ ASCO (2020) แนะนำเพิ่ม NK1 antagonist สำหรับ carboplatin AUC ตั้งแต่ 4 ขึ้นไป ความเสี่ยงต่ำใช้ยาเดี่ยว เช่น dexamethasone 8 มก. หรือ 5-HT3 antagonist และความเสี่ยงต่ำมากไม่ต้องให้ยาป้องกันเป็นประจำ

Breakthrough CINV ให้ยาจากกลุ่มที่ต่างจากที่ใช้อยู่ เช่น olanzapine (หากยังไม่ได้ใช้) metoclopramide หรือ prochlorperazine anticipatory CINV ป้องกันด้วยการควบคุมอาเจียนให้ดีตั้งแต่รอบแรก และรักษาด้วย lorazepam ร่วมกับพฤติกรรมบำบัด ข้อควรระวัง ได้แก่ ondansetron ทางหลอดเลือดดำไม่เกิน 16 มก. ต่อครั้งเพราะทำให้ QT ยาว ยากลุ่ม 5-HT3 antagonist ทำให้ท้องผูกและปวดศีรษะ aprepitant ยับยั้ง CYP3A4 จึงต้องลดขนาด dexamethasone ลงประมาณครึ่งหนึ่ง และเหนี่ยวนำ CYP2C9 ทำให้ INR ของ warfarin ลดลง และลดประสิทธิภาพยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมน olanzapine ทำให้ง่วงซึม

เม็ดเลือดขาวต่ำที่สุด (nadir) มักเกิดประมาณวันที่ 7-14 หลังให้ยาและฟื้นตัวใน 3-4 สัปดาห์ Febrile neutropenia นิยามเป็นไข้วัดทางปากครั้งเดียวตั้งแต่ 38.3 องศาเซลเซียส หรือตั้งแต่ 38.0 องศาเซลเซียสนานเกิน 1 ชั่วโมง ร่วมกับ ANC น้อยกว่า 500/มม.3 หรือคาดว่าจะลดต่ำกว่า 500 ใน 48 ชั่วโมง ถือเป็นภาวะฉุกเฉินทางมะเร็งวิทยา ต้องให้ยาปฏิชีวนะภายใน 60 นาที ผู้ป่วยความเสี่ยงต่ำ (MASCC score ตั้งแต่ 21) อาจรักษาแบบผู้ป่วยนอกด้วย ciprofloxacin ร่วมกับ amoxicillin-clavulanate ผู้ป่วยความเสี่ยงสูงให้ beta-lactam ที่ครอบคลุม Pseudomonas ทางหลอดเลือดดำเป็นยาเดี่ยว เช่น cefepime, piperacillin-tazobactam หรือ meropenem โดยไม่ต้องให้ vancomycin เป็นประจำ

G-CSF แนะนำเป็น primary prophylaxis เมื่อสูตรยามีความเสี่ยง febrile neutropenia ตั้งแต่ร้อยละ 20 ขึ้นไป และพิจารณาเมื่อความเสี่ยงร้อยละ 10-20 ร่วมกับปัจจัยเสี่ยงของผู้ป่วย เช่น อายุตั้งแต่ 65 ปี หรือเคยเกิด febrile neutropenia มาก่อน (secondary prophylaxis) filgrastim 5 ไมโครกรัม/กก./วัน ฉีดใต้ผิวหนัง เริ่ม 24-72 ชั่วโมงหลังเคมีบำบัดจนเม็ดเลือดขาวฟื้นตัว หรือ pegfilgrastim 6 มก. ครั้งเดียวต่อรอบ อย่างน้อย 24 ชั่วโมงหลังเคมีบำบัด และไม่ให้ภายใน 14 วันก่อนรอบถัดไป ห้ามให้ในวันเดียวกับเคมีบำบัดเพราะกระตุ้นเซลล์ต้นกำเนิดให้ไวต่อยา ผลข้างเคียงที่พบบ่อยคือปวดกระดูก ไม่แนะนำ G-CSF เป็นประจำในผู้ที่เม็ดเลือดขาวต่ำโดยไม่มีไข้

Anthracycline ทำให้เกิดพิษต่อหัวใจแบบสะสมที่ไม่กลับคืน (type I) ความเสี่ยงหัวใจล้มเหลวเพิ่มขึ้นชัดเมื่อขนาดสะสมของ doxorubicin เกิน 400-450 มก./ม.2 ขนาดสะสมสูงสุดที่นิยมใช้คือ 450-550 มก./ม.2 (ลดลงเมื่อเคยฉายรังสีบริเวณทรวงอกหรือใช้ร่วมกับ trastuzumab) epirubicin 900 มก./ม.2 และ mitoxantrone 140 มก./ม.2 ต้องตรวจ LVEF ด้วย echocardiogram หรือ MUGA ก่อนเริ่มและเป็นระยะ dexrazoxane ใช้ป้องกันพิษต่อหัวใจเมื่อขนาดสะสมของ doxorubicin ถึง 300 มก./ม.2 แล้วยังต้องให้ต่อ ส่วน trastuzumab ทำให้หัวใจทำงานลดลงแบบไม่สัมพันธ์กับขนาดและมักกลับคืนได้ (type II) Bleomycin ทำให้ปอดเป็นพังผืดโดยเฉพาะเมื่อขนาดสะสมเกิน 400 ยูนิต

Ifosfamide และ cyclophosphamide ขนาดสูงถูกเปลี่ยนเป็น acrolein ซึ่งทำให้กระเพาะปัสสาวะอักเสบมีเลือดออก (hemorrhagic cystitis) ป้องกันด้วยการให้สารน้ำและ mesna ซึ่งจับ acrolein ในปัสสาวะ ขนาด mesna ทางหลอดเลือดดำคือร้อยละ 20 ของขนาด ifosfamide ที่ 0, 4 และ 8 ชั่วโมง (รวมร้อยละ 60) ifosfamide ยังทำให้เกิด encephalopathy ซึ่งรักษาด้วย methylene blue

Methotrexate ขนาดสูง (high-dose) ต้องให้ leucovorin (folinic acid) rescue ซึ่งเป็น reduced folate ที่ไม่ต้องอาศัย dihydrofolate reductase เริ่มประมาณ 24-36 ชั่วโมงหลังเริ่ม methotrexate เช่น 10-15 มก./ม.2 ทุก 6 ชั่วโมง จนระดับ methotrexate ต่ำกว่าประมาณ 0.05-0.1 ไมโครโมล/ลิตร ร่วมกับให้สารน้ำมากและทำให้ปัสสาวะเป็นด่าง (pH ตั้งแต่ 7) ด้วย sodium bicarbonate เพื่อป้องกันยาตกผลึกในไต หลีกเลี่ยงยาที่ลดการขับ methotrexate เช่น NSAIDs, proton pump inhibitor, co-trimoxazole, penicillin และ probenecid ห้ามใช้ folic acid แทน leucovorin และหากไตวายร่วมกับระดับยาสูงให้พิจารณา glucarpidase ส่วน leucovorin ที่ใช้ร่วมกับ 5-FU มีวัตถุประสงค์ต่างกัน คือเสริมฤทธิ์ยับยั้ง thymidylate synthase

พิษเฉพาะอื่น ได้แก่ cisplatin ทำให้ไตเสื่อม แมกนีเซียมและโพแทสเซียมต่ำ และหูเสื่อม ต้องให้สารน้ำ NSS ร่วมกับแมกนีเซียมก่อนและหลังให้ยา irinotecan ทำให้ท้องเสียเฉียบพลันแบบ cholinergic ภายใน 24 ชั่วโมงซึ่งรักษาด้วย atropine และท้องเสียระยะหลังซึ่งรักษาด้วย loperamide ขนาดสูง (4 มก. แล้ว 2 มก. ทุก 2 ชั่วโมง) ผู้ที่มี UGT1A1*28 หรือ *6 เสี่ยงพิษมากขึ้น 5-FU และ capecitabine เป็นพิษรุนแรงในผู้ที่ขาด DPD (ยีน DPYD) capecitabine ทำให้เกิด hand-foot syndrome และเพิ่มฤทธิ์ warfarin vincristine และ taxane ทำให้ปลายประสาทอักเสบ และ vincristine ทำให้ท้องผูก oxaliplatin ทำให้ปลายประสาทชาเฉียบพลันเมื่อสัมผัสความเย็น

TLS เกิดจากเซลล์มะเร็งสลายจำนวนมากและรวดเร็วหลังเริ่มการรักษา ปล่อยโพแทสเซียม ฟอสเฟต และกรดนิวคลีอิกซึ่งเปลี่ยนเป็นกรดยูริก ทำให้เกิดกรดยูริกสูง โพแทสเซียมสูง ฟอสเฟตสูง และแคลเซียมต่ำตามมา นำไปสู่ไตวายเฉียบพลัน หัวใจเต้นผิดจังหวะ และชัก ตามเกณฑ์ Cairo-Bishop ความเสี่ยงสูงในมะเร็งเม็ดเลือดที่แบ่งตัวเร็วและก้อนใหญ่ เช่น Burkitt lymphoma และ acute leukemia ที่มีเม็ดเลือดขาวสูง ร่วมกับ LDH สูง และการทำงานของไตบกพร่องเดิม

การป้องกัน ได้แก่ ให้สารน้ำทางหลอดเลือดดำ 2-3 ลิตร/ม.2/วัน เริ่ม 24-48 ชั่วโมงก่อนเคมีบำบัดและต่อเนื่อง 48-72 ชั่วโมงหลังให้ยา ให้ allopurinol ในผู้ที่มีความเสี่ยงต่ำถึงปานกลาง (ยับยั้ง xanthine oxidase จึงป้องกันการสร้างกรดยูริกใหม่แต่ไม่ลดกรดยูริกที่มีอยู่ และต้องลดขนาด 6-mercaptopurine และ azathioprine เมื่อให้ร่วมกัน) และ rasburicase 0.15-0.2 มก./กก. หยดทางหลอดเลือดดำ ในผู้ที่มีความเสี่ยงสูงหรือกรดยูริกสูงแล้ว rasburicase เปลี่ยนกรดยูริกเป็น allantoin ที่ละลายน้ำดีจึงลดกรดยูริกได้เร็ว แต่ห้ามใช้ในผู้ขาดเอนไซม์ G6PD ซึ่งพบบ่อยในประเทศไทย เพราะ hydrogen peroxide ที่เกิดขึ้นทำให้เม็ดเลือดแดงแตกและ methemoglobinemia จึงควรตรวจ G6PD ก่อนให้ยา และเก็บตัวอย่างเลือดตรวจกรดยูริกแช่ในน้ำแข็ง ไม่แนะนำการทำให้ปัสสาวะเป็นด่างเป็นประจำเพราะเพิ่มการตกผลึกของ calcium phosphate

ยาแบ่งตามความสามารถทำลายเนื้อเยื่อเป็น vesicant ซึ่งทำให้เกิดตุ่มน้ำและเนื้อตาย ได้แก่ anthracyclines (doxorubicin, daunorubicin, epirubicin) vinca alkaloids (vincristine, vinblastine, vinorelbine) mechlorethamine, dactinomycin และ mitomycin irritant ซึ่งทำให้ปวดและอักเสบ เช่น oxaliplatin, carboplatin, etoposide และ docetaxel และ non-vesicant ยา vesicant ควรให้ผ่านหลอดเลือดดำใหญ่หรือ central line และตรวจดูตำแหน่งเข็มและ blood return ตลอดการให้ยา

เมื่อสงสัย extravasation ให้หยุดยาทันที ไม่ถอดเข็มออกก่อน ดูดยาที่ค้างผ่านเข็มออกให้มากที่สุดแล้วจึงถอดเข็ม ไม่ flush สาย ยกแขนสูง ทำเครื่องหมายขอบเขต แจ้งแพทย์ และบันทึก การรักษาเฉพาะตามชนิดยา ได้แก่ anthracycline ใช้ประคบเย็นและ dexrazoxane ทางหลอดเลือดดำให้เร็วที่สุดภายใน 6 ชั่วโมง ติดต่อกัน 3 วัน (1,000, 1,000 และ 500 มก./ม.2) โดยหยุดประคบเย็นก่อนให้ dexrazoxane อย่างน้อย 15 นาที หรือใช้ dimethyl sulfoxide (DMSO) ทาเฉพาะที่หากไม่มี dexrazoxane (ไม่ใช้ร่วมกัน) vinca alkaloid ใช้ประคบอุ่นร่วมกับฉีด hyaluronidase ใต้ผิวหนังรอบบริเวณ ห้ามประคบเย็นเพราะเพิ่มการทำลายเนื้อเยื่อ mechlorethamine ใช้ sodium thiosulfate ฉีดใต้ผิวหนัง และ oxaliplatin ใช้ประคบอุ่นเพราะความเย็นกระตุ้นอาการชา

ยาเคมีบำบัดจัดเป็นยาอันตราย (hazardous drugs) ตามรายการของ NIOSH ซึ่งก่อมะเร็ง ก่อความพิการแต่กำเนิด และเป็นพิษต่อระบบสืบพันธุ์ของบุคลากร ตามมาตรฐาน USP <800> ต้องเตรียมในตู้ปลอดเชื้อชนิด class II biological safety cabinet หรือ compounding aseptic containment isolator ที่ระบายอากาศออกภายนอก ภายในห้องที่มีความดันลบ สวมถุงมือสำหรับเคมีบำบัด (มาตรฐาน ASTM D6978) 2 ชั้น เปลี่ยนทุก 30 นาทีหรือเมื่อฉีกขาด สวมเสื้อกาวน์ชนิดกันซึมที่ปิดด้านหลัง ใช้อุปกรณ์ระบบปิด (closed-system drug-transfer device) ในการเตรียมและการให้ยาเมื่อทำได้ มีชุดจัดการยาหก (spill kit) และทิ้งขยะปนเปื้อนแยกตามระเบียบ บุคลากรที่ตั้งครรภ์หรือให้นมบุตรควรได้รับการพิจารณาให้หลีกเลี่ยงงานนี้

ปฏิกิริยาจากการหยดยาพบบ่อยกับ monoclonal antibody (เช่น rituximab ซึ่งเริ่มหยดช้าแล้วค่อยเพิ่มอัตรา) และ taxane โดย paclitaxel มีตัวทำละลาย Cremophor EL (polyoxyl 35 castor oil) ที่ทำให้เกิดปฏิกิริยาคล้ายแพ้ ต้องให้ premedication ด้วย dexamethasone, antihistamine (diphenhydramine) และ H2-receptor antagonist ก่อนให้ยา ใช้สายให้ยาที่ไม่ใช่ PVC และกรอง 0.22 ไมครอน docetaxel ให้ dexamethasone รับประทานเป็นเวลา 3 วันโดยเริ่มก่อนวันให้ยาเพื่อลดการคั่งของน้ำและปฏิกิริยา ส่วน carboplatin อาจเกิดการแพ้แบบ IgE หลังได้ยาหลายรอบ (มักหลังรอบที่ 6)