โรคไตเรื้อรัง (CKD) กับการปรับขนาดยา

KDIGO นิยาม CKD ว่ามีความผิดปกติของโครงสร้างหรือการทำงานของไตนานเกิน 3 เดือน ได้แก่ eGFR น้อยกว่า 60 มล./นาที/1.73 ม.2 หรือมีร่องรอยไตเสียหาย เช่น albuminuria (albumin-to-creatinine ratio, ACR ≥30 มก./ก.) เม็ดเลือดแดงหรือตะกอนผิดปกติในปัสสาวะ ความผิดปกติทางรังสีหรือพยาธิสภาพ หรือเคยปลูกถ่ายไต การแบ่งระยะใช้ทั้ง GFR (G1 ≥90, G2 60-89, G3a 45-59, G3b 30-44, G4 15-29 และ G5 น้อยกว่า 15 มล./นาที/1.73 ม.2) และ albuminuria (A1 น้อยกว่า 30, A2 30-300 และ A3 มากกว่า 300 มก./ก.) ความเสี่ยงของไตวายและโรคหัวใจสูงขึ้นทั้งเมื่อ GFR ลดลงและ albuminuria เพิ่มขึ้น

KDIGO ใช้สมการ CKD-EPI (ฉบับ 2021 ที่ไม่ใช้ตัวแปรเชื้อชาติ) ในการประเมิน eGFR และแบ่งระยะ ค่า eGFR มีหน่วยต่อพื้นที่ผิวกาย 1.73 ม.2 ส่วนการปรับขนาดยาในเอกสารกำกับยาส่วนใหญ่ศึกษาด้วย creatinine clearance (CrCl) จากสมการ Cockcroft-Gault ซึ่งมีหน่วยเป็น มล./นาที ดังนี้ CrCl = [(140 - อายุ) x น้ำหนัก (กก.)] ÷ (72 x SCr มก./ดล.) และคูณ 0.85 ในผู้หญิง ใช้น้ำหนักตัวจริงหากน้อยกว่าน้ำหนักตัวในอุดมคติ (IBW ชาย = 50 + 2.3 x ส่วนสูงเป็นนิ้วที่เกิน 60 นิ้ว, หญิง = 45.5 + 2.3 x ส่วนสูงเป็นนิ้วที่เกิน 60 นิ้ว) และใช้ adjusted body weight [IBW + 0.4 x (น้ำหนักจริง - IBW)] ในผู้ที่อ้วนมาก

สมการทุกชนิดใช้ได้เฉพาะเมื่อ SCr คงที่ ไม่ควรใช้ในภาวะไตวายเฉียบพลัน SCr ขึ้นกับมวลกล้ามเนื้อ จึงประเมินการทำงานของไตสูงเกินจริงในผู้สูงอายุที่ผอม ผู้ป่วยอัมพาต หรือผู้ที่ถูกตัดขา ในกรณีนี้อาจใช้ cystatin C ร่วม (eGFRcr-cys) KDIGO 2024 แนะนำให้ใช้ eGFR แบบไม่ปรับพื้นที่ผิวกาย (มล./นาที) สำหรับการปรับขนาดยาในผู้ที่มีขนาดตัวต่างจากค่าเฉลี่ยมาก และใช้การวัดระดับยาในเลือดสำหรับยาที่มีดัชนีการรักษาแคบ

ยาที่ต้องปรับขนาดคือยาที่ขับออกทางไตในรูปเดิมเป็นสัดส่วนสูง (fraction excreted unchanged, fe มากกว่าประมาณร้อยละ 30) หรือมี metabolite ที่ออกฤทธิ์หรือเป็นพิษขับทางไต ขนาด loading dose ไม่ต้องลด เพราะขึ้นกับปริมาตรการกระจายยา ส่วน maintenance dose ปรับได้ 2 วิธี คือ ลดขนาดต่อครั้งโดยคงระยะห่างเดิม (เหมาะกับยาที่ต้องการระดับยาค่อนข้างคงที่) หรือคงขนาดเดิมแต่ยืดระยะห่าง (เหมาะกับยาที่ต้องการระดับสูงสุด เช่น aminoglycoside) หรือใช้ทั้งสองวิธีร่วมกัน สัดส่วนการปรับขนาดประมาณได้จาก Q = 1 - fe x (1 - CrCl ผู้ป่วย / CrCl ปกติ) แล้วคูณขนาดปกติด้วย Q

ยาที่มีดัชนีการรักษาแคบและขับทางไต เช่น aminoglycoside, vancomycin, digoxin และ lithium ต้องติดตามระดับยาในเลือด ยาต้านจุลชีพที่ต้องปรับขนาด ได้แก่ beta-lactam ส่วนใหญ่ (penicillin, cephalosporin ส่วนใหญ่, carbapenem) ciprofloxacin, levofloxacin, cotrimoxazole, fluconazole, acyclovir, valacyclovir และ ganciclovir ส่วนยาที่ไม่ต้องปรับ ได้แก่ ceftriaxone, cloxacillin, azithromycin, doxycycline, clindamycin, metronidazole, linezolid, moxifloxacin และ rifampicin

ยาอื่นที่ต้องปรับขนาดหรือระวัง ได้แก่ gabapentin และ pregabalin (ง่วงซึม สับสน) enoxaparin (CrCl น้อยกว่า 30 มล./นาที ใช้ 1 มก./กก. วันละครั้ง) DOAC (dabigatran ขับทางไตประมาณร้อยละ 80 จึงเสี่ยงสะสมมากที่สุด rivaroxaban และ edoxaban ลดขนาดเมื่อ CrCl 15-50 มล./นาที apixaban ลดเป็น 2.5 มก. วันละ 2 ครั้งเมื่อมี 2 ใน 3 ข้อ คือ อายุ ≥80 ปี น้ำหนัก ≤60 กก. และ SCr ≥1.5 มก./ดล.) allopurinol (เริ่มขนาดต่ำ 50-100 มก./วัน แล้วค่อยๆ เพิ่มตามกรดยูริก) colchicine sitagliptin และ insulin (ความต้องการลดลงเพราะไตกำจัด insulin ลดลง)

ยาที่ควรหลีกเลี่ยงในไตเสื่อมรุนแรง ได้แก่ NSAIDs, metformin เมื่อ eGFR น้อยกว่า 30, glibenclamide (active metabolite สะสม เกิดน้ำตาลต่ำนาน), pethidine (normeperidine สะสม ทำให้ชัก), morphine และ codeine (morphine-6-glucuronide และ morphine-3-glucuronide สะสม ทำให้ง่วงซึมกดการหายใจ ควรเลือก fentanyl หรือ hydromorphone ขนาดต่ำแทน) tramadol ขนาดสูง nitrofurantoin เมื่อ CrCl น้อยกว่า 30 (ไม่ได้ผลและเพิ่มพิษ) ยาลดกรดหรือยาระบายที่มีแมกนีเซียมหรืออะลูมิเนียม sodium phosphate enema หรือยาเตรียมลำไส้ bisphosphonate เมื่อ eGFR น้อยกว่า 30-35 และสาร gadolinium บางกลุ่มเมื่อ eGFR น้อยกว่า 30 (nephrogenic systemic fibrosis)

ควบคุมความดันโลหิต KDIGO 2021 แนะนำ systolic BP น้อยกว่า 120 มม.ปรอท เมื่อผู้ป่วยทนได้และวัดด้วยวิธีมาตรฐาน ส่วนแนวทางอื่นหลายฉบับรวมถึงแนวทางไทยใช้เป้าหมายน้อยกว่า 130/80 มม.ปรอท ผู้ที่มี albuminuria (A2-A3) ให้ ACEI หรือ ARB ในขนาดสูงสุดที่ทนได้ ตรวจ SCr และโพแทสเซียมภายใน 2-4 สัปดาห์หลังเริ่มหรือเพิ่มขนาดยา การที่ SCr เพิ่มขึ้นไม่เกินร้อยละ 30 เกิดจากการลดความดันใน glomerulus ซึ่งคาดการณ์ได้และไม่ต้องหยุดยา แต่หากเพิ่มมากกว่านั้นให้ประเมินภาวะขาดน้ำ ยาที่ใช้ร่วม และหลอดเลือดแดงไตตีบ ห้ามใช้ ACEI ร่วมกับ ARB หรือ aliskiren

KDIGO 2024 แนะนำ SGLT2 inhibitor ในผู้ป่วย CKD ที่ eGFR ≥20 มล./นาที/1.73 ม.2 ร่วมกับ ACR ≥200 มก./ก. หรือหัวใจล้มเหลว โดยไม่ขึ้นกับการเป็นเบาหวาน และแนะนำในผู้ที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 ทุกรายที่ eGFR ≥20 ใช้ต่อได้จนเริ่มการบำบัดทดแทนไต ผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ที่ยังมี albuminuria แม้ได้ ACEI/ARB ขนาดสูงสุด และโพแทสเซียมปกติ ให้ finerenone (non-steroidal MRA) เพิ่ม ส่วน GLP-1 receptor agonist ช่วยลดเหตุการณ์หัวใจและชะลอไตเสื่อมในผู้ป่วยเบาหวาน

มาตรการอื่นได้แก่ statin ในผู้ที่อายุ 50 ปีขึ้นไป (หรือน้อยกว่านี้แต่มีความเสี่ยง) ที่ยังไม่ฟอกเลือด ควบคุมน้ำตาล งดบุหรี่ จำกัดโซเดียมน้อยกว่า 2 ก./วัน จำกัดโปรตีน 0.8 ก./กก./วัน ใน CKD ระยะ G3-G5 ที่ยังไม่ฟอกเลือด (หลีกเลี่ยงมากกว่า 1.3 ก./กก./วัน) หลีกเลี่ยงยาและสมุนไพรที่เป็นพิษต่อไต ไม่แนะนำยาลดกรดยูริกในผู้ที่มีกรดยูริกสูงแต่ไม่มีอาการ และสอน sick day rules ให้หยุด ACEI/ARB, ยาขับปัสสาวะ, metformin, SGLT2 inhibitor และ NSAIDs ชั่วคราวเมื่อท้องเสีย อาเจียน หรือขาดน้ำ

ไตที่เสื่อมสร้าง erythropoietin ได้น้อยลง ร่วมกับการขาดธาตุเหล็กและการอักเสบ ทำให้เกิดภาวะซีดชนิด normocytic ตรวจ CBC, ferritin และ transferrin saturation (TSAT) ก่อนเริ่มการรักษา ให้ธาตุเหล็กเมื่อ TSAT ≤30% และ ferritin ≤500 นาโนกรัม/มล. (ผู้ที่ยังไม่ฟอกเลือดมักเริ่มด้วยชนิดรับประทาน ส่วนผู้ฟอกเลือดมักใช้ธาตุเหล็กทางหลอดเลือดดำ) และแก้ภาวะขาดเหล็กก่อนเริ่ม erythropoiesis-stimulating agent (ESA) เพราะการขาดเหล็กเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของการตอบสนองต่อ ESA ไม่ดี

KDIGO 2012 แนะนำเริ่ม ESA เมื่อ Hb น้อยกว่า 10 ก./ดล. ขนาดเริ่มต้น epoetin alfa หรือ beta 20-50 IU/กก. สัปดาห์ละ 3 ครั้ง หรือ darbepoetin alfa 0.45 มคก./กก. สัปดาห์ละครั้ง ไม่ควรใช้ ESA เพื่อให้ Hb เกิน 11.5 ก./ดล. และห้ามตั้งใจให้เกิน 13 ก./ดล. เพราะเพิ่มความเสี่ยง stroke ลิ่มเลือดอุดตัน ความดันโลหิตสูง และการเสียชีวิต ติดตาม Hb ทุกเดือนในช่วงปรับยา ผลข้างเคียงของ ESA ได้แก่ ความดันโลหิตสูง ลิ่มเลือดในเส้นฟอกเลือด และ pure red cell aplasia ที่พบน้อย

เมื่อไตเสื่อมจะขับฟอสเฟตได้น้อยลงและสร้าง calcitriol ได้น้อย ทำให้ฟอสเฟตสูง แคลเซียมต่ำ และ PTH สูง (secondary hyperparathyroidism) ส่งผลต่อกระดูกและหลอดเลือดแข็ง การรักษาเริ่มจากจำกัดอาหารฟอสเฟตสูง (อาหารแปรรูป เครื่องดื่มโคล่า นม ไข่แดง) แล้วใช้ phosphate binder ซึ่งต้องกินพร้อมอาหารเพื่อจับฟอสเฟตในมื้อนั้น calcium carbonate (500-1,500 มก. พร้อมอาหาร) และ calcium acetate ราคาถูกแต่อาจทำให้แคลเซียมสูงและหินปูนเกาะหลอดเลือด KDIGO 2017 แนะนำให้จำกัดขนาดของ binder ที่มีแคลเซียม ผู้ที่มีแคลเซียมสูงควรเปลี่ยนเป็น binder ที่ไม่มีแคลเซียม เช่น sevelamer (กลืนทั้งเม็ด ห้ามเคี้ยวหรือบด ช่วยลด LDL-C และอาจทำให้ท้องผูก) lanthanum carbonate (ต้องเคี้ยวให้ละเอียด) หรือ sucroferric oxyhydroxide ไม่ใช้ aluminium hydroxide ระยะยาวเพราะอะลูมิเนียมสะสมทำให้สมองเสื่อมและกระดูกเปราะ

ผู้ที่ PTH สูงขึ้นต่อเนื่องให้แก้ฟอสเฟตสูง แคลเซียมต่ำ และการขาดวิตามินดีก่อน ใน CKD ระยะ G4-G5 ที่มี secondary hyperparathyroidism รุนแรงและเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ ใช้ calcitriol หรือ alfacalcidol ผู้ฟอกเลือดควรรักษา PTH ให้อยู่ประมาณ 2-9 เท่าของค่าปกติสูงสุด โดยใช้ calcitriol, vitamin D analog หรือ calcimimetic (cinacalcet รับประทานพร้อมอาหาร ผลข้างเคียงคือแคลเซียมต่ำและคลื่นไส้) ติดตามแคลเซียมและฟอสเฟตเป็นระยะ

ภาวะกรด (metabolic acidosis) เร่งการสลายกล้ามเนื้อ กระดูก และการเสื่อมของไต KDIGO 2024 แนะนำพิจารณาให้ sodium bicarbonate ชนิดรับประทาน (เช่น Sodamint 300 มก. ประมาณ 3.6 mEq ต่อเม็ด) เมื่อ bicarbonate ในเลือดน้อยกว่า 18 mEq/L และไม่ให้เกินค่าปกติสูงสุด โดยระวังโซเดียมเกิน บวม และความดันสูง ภาวะบวมและความดันสูงใช้ loop diuretic เมื่อ eGFR น้อยกว่า 30 เพราะ thiazide ทั่วไปได้ผลน้อยลง (ยกเว้น chlorthalidone ที่ยังมีหลักฐานใน CKD ระยะ 4) ส่วนภาวะโพแทสเซียมสูงจัดการด้วยการจำกัดอาหาร แก้ภาวะกรด และยาจับโพแทสเซียม เช่น calcium polystyrene sulfonate

ยาที่ถูกกำจัดด้วย hemodialysis ได้ดีมีลักษณะน้ำหนักโมเลกุลน้อย ละลายน้ำได้ดี จับโปรตีนน้อย และปริมาตรการกระจายต่ำ เช่น aminoglycoside, vancomycin (ตัวกรอง high-flux), beta-lactam ส่วนใหญ่, fluconazole, acyclovir, gabapentin, levetiracetam, lithium และ metformin ยาเหล่านี้ควรให้หลังการฟอกเลือดในวันที่ฟอก หรือให้ขนาดเสริมหลังฟอก ส่วนยาที่จับโปรตีนสูงหรือปริมาตรการกระจายมาก เช่น warfarin, phenytoin, digoxin และ amiodarone แทบไม่ถูกกำจัด การล้างไตทางช่องท้อง (peritoneal dialysis) กำจัดยาได้น้อยกว่า hemodialysis ส่วน CRRT ในผู้ป่วยวิกฤตกำจัดยาได้ต่อเนื่องและมักต้องใช้ขนาดสูงกว่าผู้ฟอกเลือดแบบ intermittent

ผู้ป่วยฟอกเลือดควรได้วิตามินบีรวมและกรดโฟลิกทดแทนส่วนที่สูญเสียไปกับการฟอก และอาจขาดสังกะสีซึ่งทำให้แผลหายช้า ควรหลีกเลี่ยงวิตามินเอเสริม (สะสมได้) ผลิตภัณฑ์ที่มีแมกนีเซียม ฟอสเฟต หรือโพแทสเซียมสูง รวมทั้งสมุนไพรที่มีโพแทสเซียมสูง เช่น หญ้าหนวดแมวและน้ำลูกยอ และผลไม้ที่มี oxalate สูง เช่น มะเฟือง พลังงานที่ควรได้รับประมาณ 30-35 กิโลแคลอรี/กก./วัน และโปรตีน 1.0-1.2 ก./กก./วัน เพราะมีการสูญเสียกรดอะมิโนระหว่างฟอกเลือด