ภาวะแพ้ยา (Drug Hypersensitivity)

การจำแนกตามเวลาที่เกิดอาการหลังได้ยาครั้งล่าสุดใช้ในทางปฏิบัติบ่อยที่สุด ปฏิกิริยาชนิดทันที (immediate) เกิดภายใน 1 ชั่วโมง (บางแนวทางใช้ถึง 6 ชั่วโมง) มักเป็น IgE-mediated อาการได้แก่ ลมพิษ angioedema หลอดลมหดเกร็ง และ anaphylaxis ปฏิกิริยาชนิดไม่ทันที (non-immediate หรือ delayed) เกิดหลัง 1 ชั่วโมงไปจนถึงหลายสัปดาห์ มักเป็น T-cell-mediated อาการได้แก่ ผื่น maculopapular (MPE) ซึ่งพบบ่อยที่สุด fixed drug eruption และปฏิกิริยาทางผิวหนังชนิดรุนแรง (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) ได้แก่ SJS/TEN, DRESS และ acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)

การจำแนกตามกลไกของ Gell และ Coombs แบ่งเป็น 4 ชนิด Type I (IgE-mediated) ยากระตุ้น IgE บน mast cell ให้หลั่ง histamine และ mediator อื่นภายในไม่กี่นาทีถึง 1 ชั่วโมง เช่น anaphylaxis จาก beta-lactam Type II (cytotoxic) แอนติบอดีจับยาที่เกาะบนผิวเซลล์ทำให้เซลล์ถูกทำลาย เช่น hemolytic anemia จาก penicillin ขนาดสูง และเกล็ดเลือดต่ำจาก heparin หรือ quinine Type III (immune complex) เกิดหลังได้ยา 1-3 สัปดาห์ เช่น serum sickness จาก antithymocyte globulin และ vasculitis Type IV (cell-mediated) ซึ่งแบ่งย่อยเป็น IVa-IVd ตาม Pichler เช่น contact dermatitis, MPE, DRESS (IVb) SJS/TEN (IVc) และ AGEP (IVd)

Pseudoallergy เกิดจากยากระตุ้น mast cell โดยตรงหรือผ่านกลไกอื่นโดยไม่ต้องมีการสร้างภูมิคุ้มกันมาก่อน จึงเกิดได้ตั้งแต่ครั้งแรกที่ได้ยาและมักสัมพันธ์กับขนาดหรืออัตราเร็วในการให้ยา ตัวอย่างได้แก่ vancomycin infusion reaction (red man syndrome) ซึ่งป้องกันได้ด้วยการหยดช้า opioid (morphine, codeine) สารทึบรังสี และ NSAIDs ที่ยับยั้ง COX-1 ในผู้ที่มี cross-intolerance การแยก pseudoallergy ออกจาก true allergy สำคัญ เพราะผู้ป่วยกลุ่มแรกมักใช้ยาเดิมต่อได้ด้วยการปรับวิธีให้ยา

SJS/TEN เป็นภาวะที่ผิวหนังชั้น epidermis ตายและหลุดลอก เริ่มด้วยไข้ เจ็บคอ แสบตา แล้วมีผื่นแดงคล้ำ ตุ่มน้ำ และแผลที่เยื่อบุอย่างน้อย 2 ตำแหน่ง (ตา ปาก อวัยวะเพศ) Nikolsky sign ให้ผลบวก แบ่งตามพื้นที่ผิวหนังที่หลุดลอก ได้แก่ SJS น้อยกว่าร้อยละ 10 ของพื้นที่ผิวกาย SJS/TEN overlap ร้อยละ 10-30 และ TEN มากกว่าร้อยละ 30 ระยะเวลาตั้งแต่เริ่มยาจนเกิดอาการโดยทั่วไป 4-28 วัน ประเมินความรุนแรงด้วย SCORTEN ยาที่เป็นสาเหตุบ่อย ได้แก่ allopurinol, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, lamotrigine, co-trimoxazole และยากลุ่ม sulfonamide, nevirapine และ NSAIDs กลุ่ม oxicam

การประเมินความเป็นไปได้ของยาที่เป็นสาเหตุ SJS/TEN ใช้ ALDEN (algorithm of drug causality for epidermal necrolysis) ซึ่งพิจารณา 6 ด้าน ได้แก่ ระยะเวลาจากเริ่มยาถึงวันที่เกิดอาการ (index day) โดยช่วง 5-28 วันถือว่าเข้าได้มากที่สุด ยายังอยู่ในร่างกายในวันที่เกิดอาการหรือไม่ ประวัติเคยได้ยาเดิมแล้วแพ้ การเกิดอาการต่อหลังหยุดยา ความเป็นที่รู้จักของยาว่าก่อ SJS/TEN (notoriety) และสาเหตุอื่น คะแนนตั้งแต่ 6 ขึ้นไปถือว่า very probable 4-5 probable 2-3 possible 0-1 unlikely และน้อยกว่า 0 very unlikely

DRESS เป็นปฏิกิริยาที่เกิดช้า โดยทั่วไป 2-8 สัปดาห์หลังเริ่มยา อาการหลักคือไข้ ผื่นกว้างมักมากกว่าร้อยละ 50 ของผิวกาย ใบหน้าบวม ต่อมน้ำเหลืองโต eosinophil สูง พบ atypical lymphocyte และมีอวัยวะภายในอักเสบ ซึ่งพบที่ตับบ่อยที่สุด รองลงมาคือไต ปอด และหัวใจ สัมพันธ์กับการกำเริบของไวรัส HHV-6 วินิจฉัยด้วย RegiSCAR score โดยคะแนนน้อยกว่า 2 ไม่ใช่ 2-3 possible 4-5 probable และตั้งแต่ 6 ขึ้นไป definite ยาที่เป็นสาเหตุบ่อย ได้แก่ aromatic anticonvulsants (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, lamotrigine), allopurinol, sulfonamides, dapsone, minocycline, vancomycin และ nevirapine

AGEP เกิดเร็ว มักภายใน 48 ชั่วโมงหลังได้ยา มีตุ่มหนองขนาดเล็กจำนวนมากที่ไม่ติดเชื้อและไม่อยู่ที่รูขุมขน บนผื่นแดง มักเริ่มที่ใบหน้าและข้อพับ ร่วมกับไข้และ neutrophil สูง ยาที่พบบ่อยคือ beta-lactam, macrolide, hydroxychloroquine และ diltiazem หายเองภายในประมาณ 2 สัปดาห์หลังหยุดยา

ผื่นแบบ maculopapular (exanthematous) พบบ่อยที่สุด เป็นผื่นแดงราบและนูนกระจายสมมาตรที่ลำตัวแล้วลามไปแขนขา มักเกิด 4-14 วันหลังเริ่มยา ไม่มีแผลที่เยื่อบุและไม่มีอวัยวะภายในอักเสบ ตัวอย่างคลาสสิกคือผื่นจาก amoxicillin หรือ ampicillin ในผู้ป่วยติดเชื้อ Epstein-Barr virus (infectious mononucleosis) ซึ่งพบได้บ่อยมากแต่ไม่ได้หมายความว่าแพ้ยาถาวร ต้องแยกจากระยะแรกของ SJS/TEN และ DRESS โดยสัญญาณเตือน ได้แก่ ไข้สูง ผื่นเจ็บ ตุ่มน้ำ แผลที่เยื่อบุ ใบหน้าบวม และค่าตับผิดปกติ

Fixed drug eruption (FDE) เป็นผื่นวงกลมหรือวงรีขอบชัด สีแดงคล้ำหรือม่วง อาจมีตุ่มน้ำตรงกลาง และเกิดซ้ำที่ตำแหน่งเดิมทุกครั้งที่ได้ยา ทิ้งรอยดำไว้ พบบ่อยที่ริมฝีปากและอวัยวะเพศ ยาที่พบบ่อยคือ co-trimoxazole, tetracycline, NSAIDs และ paracetamol ส่วนผื่นแพ้แสง (photosensitivity) เกิดเฉพาะบริเวณที่ถูกแดด แบ่งเป็น phototoxic ซึ่งพบบ่อยกว่า สัมพันธ์กับขนาดยาและปริมาณแสง ลักษณะคล้ายแดดเผา แสบร้อน เกิดภายในไม่กี่ชั่วโมง เช่น doxycycline, fluoroquinolone, amiodarone, voriconazole และ piroxicam และ photoallergic ซึ่งเป็น type IV ลักษณะเป็นผื่นคันแบบ eczema เกิดหลัง 24-72 ชั่วโมงและอาจลามออกนอกบริเวณที่ถูกแดด เช่น ketoprofen ชนิดทา sulfonamide และ thiazide

HLA-B*15:02 สัมพันธ์อย่างมากกับ SJS/TEN จาก carbamazepine ในประชากรเอเชียตะวันออกเฉียงใต้และจีนฮั่น รวมถึงคนไทย โดยไม่สัมพันธ์กับ DRESS หรือ MPE แนวทาง CPIC แนะนำให้หลีกเลี่ยง carbamazepine ในผู้ที่ไม่เคยใช้ยาและมี allele นี้ และให้ระวัง oxcarbazepine และ phenytoin ด้วย จึงแนะนำให้ตรวจก่อนเริ่มยาในคนไทย ส่วน HLA-A*31:01 สัมพันธ์กับ DRESS และ MPE จาก carbamazepine ในชาวยุโรปและญี่ปุ่น

HLA-B*58:01 สัมพันธ์กับ SJS/TEN และ DRESS จาก allopurinol ในคนไทย จีนฮั่น และเกาหลี ACR 2020 แนะนำให้ตรวจก่อนเริ่ม allopurinol ในผู้ป่วยเชื้อสายเอเชียตะวันออกเฉียงใต้และแอฟริกันอเมริกัน และ CPIC แนะนำให้หลีกเลี่ยง allopurinol ในผู้ที่มี allele นี้ นอกจากนี้การเริ่ม allopurinol ในขนาดต่ำ (ไม่เกิน 100 มก./วัน และต่ำกว่านี้ในโรคไตเรื้อรังระยะ 4 ขึ้นไป) แล้วค่อยปรับขึ้นช่วยลดความเสี่ยง

HLA-B*57:01 สัมพันธ์กับ abacavir hypersensitivity syndrome ซึ่งเป็นปฏิกิริยาหลายระบบ (ไข้ ผื่น อาการทางเดินอาหารและทางเดินหายใจ) มักเกิดภายใน 6 สัปดาห์แรก ต้องตรวจก่อนเริ่มยาทุกราย และห้ามให้ยาซ้ำ (rechallenge) หลังเกิดปฏิกิริยาเพราะอาจเสียชีวิตได้ ส่วน HLA-B*13:01 สัมพันธ์กับ dapsone hypersensitivity syndrome ในประชากรเอเชีย ผลตรวจที่เป็นลบไม่ได้ยืนยันว่าจะไม่เกิดการแพ้ จึงยังต้องให้คำแนะนำเรื่องอาการเตือนทุกราย

ผู้ที่ให้ประวัติแพ้ penicillin ส่วนใหญ่ (มากกว่าร้อยละ 90) ไม่ได้แพ้จริงเมื่อประเมินและทดสอบ การแพ้ข้ามระหว่าง penicillin กับ cephalosporin เกิดจากความคล้ายของโซ่ข้าง R1 มากกว่าวงแหวน beta-lactam ข้อมูลเดิมที่รายงานการแพ้ข้ามประมาณร้อยละ 10 เป็นค่าที่สูงเกินจริงจากการปนเปื้อน penicillin ในยารุ่นแรก ข้อมูลปัจจุบันพบน้อยกว่าร้อยละ 1-2 โดยรวม แต่สูงขึ้นชัดเจนเมื่อโซ่ข้างเหมือนกัน เช่น amoxicillin กับ cefadroxil และ cefprozil หรือ ampicillin กับ cephalexin และ cefaclor ส่วน cefazolin มีโซ่ข้างเฉพาะตัวจึงแพ้ข้ามน้อยมาก

Ceftriaxone, cefotaxime, cefepime และ cefpodoxime มีโซ่ข้าง R1 คล้ายกันจึงแพ้ข้ามกันเองได้ ceftazidime มีโซ่ข้างเหมือน aztreonam aztreonam จึงใช้ได้ในผู้แพ้ penicillin ยกเว้นผู้ที่แพ้ ceftazidime ส่วน carbapenem แพ้ข้ามกับ penicillin น้อยกว่าร้อยละ 1 ผู้ที่แพ้ sulfonamide ชนิดต้านจุลชีพ (เช่น co-trimoxazole) ไม่แพ้ข้ามอย่างมีนัยสำคัญกับ sulfonamide ที่ไม่ใช่ยาต้านจุลชีพ เช่น furosemide, hydrochlorothiazide, sulfonylurea และ celecoxib เพราะไม่มีหมู่ arylamine ที่ N4 และวงแหวน heterocyclic ที่ N1

Aromatic anticonvulsants (carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, phenobarbital, lamotrigine) แพ้ข้ามกันได้สูง ผู้ที่เกิด SCAR จากยากลุ่มนี้ควรเปลี่ยนไปใช้ยาที่โครงสร้างต่าง เช่น valproate, levetiracetam, gabapentin หรือ topiramate สำหรับ NSAIDs ต้องแยกผู้ป่วยที่มี cross-intolerance จากการยับยั้ง COX-1 (มีอาการกับ NSAIDs หลายชนิดที่โครงสร้างต่างกัน เช่น aspirin-exacerbated respiratory disease) ซึ่งมักทนต่อยาที่ยับยั้ง COX-2 แบบจำเพาะ (celecoxib, etoricoxib) หรือ paracetamol ขนาดต่ำได้ ออกจากผู้ที่แพ้ NSAID ชนิดเดียว (selective reaction) ซึ่งมักใช้ NSAID ที่โครงสร้างต่างกันได้

หลักสำคัญที่สุดคือหยุดยาที่สงสัยทันที ซึ่งในผู้ป่วยได้ยาหลายชนิดให้หยุดยาที่ไม่จำเป็นทั้งหมดและเปลี่ยนยาที่จำเป็นเป็นยาทางเลือกที่โครงสร้างต่าง Anaphylaxis รักษาด้วย epinephrine ฉีดเข้ากล้ามเนื้อทันที (ดูหัวข้อ anaphylaxis) ผื่นเล็กน้อยใช้ antihistamine และ topical corticosteroid DRESS ที่มีอวัยวะภายในอักเสบใช้ systemic corticosteroid เช่น prednisolone 0.5-1 มก./กก./วัน แล้วลดขนาดช้าๆ ในหลายสัปดาห์เพราะกำเริบได้ง่าย SJS/TEN รักษาแบบประคับประคองในหออภิบาลแผลไหม้หรือหอผู้ป่วยวิกฤต ดูแลแผล สารน้ำ โภชนาการ ตาและเยื่อบุ ไม่ให้ยาปฏิชีวนะป้องกัน ยากดภูมิคุ้มกันอย่าง cyclosporine หรือ etanercept อาจใช้ในบางสถาบันแต่หลักฐานยังจำกัด

การตรวจทางห้องปฏิบัติการช่วยยืนยันได้บางส่วน ปฏิกิริยาชนิดทันทีใช้ skin prick test แล้วตามด้วย intradermal test และตรวจ serum tryptase ภายใน 1-2 ชั่วโมงหลังเกิดอาการเทียบกับค่าพื้นฐาน ปฏิกิริยาชนิดล่าช้าใช้ patch test หรือ lymphocyte transformation test Drug provocation test (graded challenge) เป็นมาตรฐานสูงสุดในการยืนยันหรือตัดการแพ้ ใช้ในผู้ที่ความน่าจะเป็นต่ำ แต่ห้ามทำในผู้ที่มีประวัติ SCAR, vasculitis หรือ anaphylaxis ที่รุนแรง

Drug desensitization คือการให้ยาที่แพ้ในขนาดน้อยมากแล้วเพิ่มขึ้นทีละขั้นในช่วงหลายชั่วโมง (เช่น สูตร 12 ขั้น 3 ถุง) เพื่อเหนี่ยวนำให้เกิด tolerance ชั่วคราว ใช้ในผู้ที่แพ้ชนิดทันทีหรือ IgE-mediated และจำเป็นต้องใช้ยานั้นโดยไม่มียาทางเลือก เช่น penicillin สำหรับซิฟิลิสในหญิงตั้งครรภ์ หรือยาเคมีบำบัดบางชนิด ทำในสถานที่ที่พร้อมรักษา anaphylaxis ภาวะ tolerance คงอยู่เฉพาะเมื่อได้ยาต่อเนื่อง หากหยุดยาเกินช่วงเวลาที่กำหนด (โดยทั่วไปประมาณ 24-48 ชั่วโมง) ต้องทำใหม่ ห้ามทำ desensitization ในผู้ที่เคยเกิด SJS/TEN, DRESS หรือ AGEP และการให้ antihistamine หรือ corticosteroid ล่วงหน้า (premedication) ไม่สามารถป้องกัน anaphylaxis ชนิด IgE-mediated ได้

การประเมินความสัมพันธ์ระหว่างยากับอาการ (causality assessment) ที่ใช้บ่อยคือ Naranjo algorithm ประกอบด้วย 10 คำถาม คะแนนตั้งแต่ 9 ขึ้นไป definite 5-8 probable 1-4 possible และ 0 หรือน้อยกว่า doubtful และเกณฑ์ WHO-UMC ซึ่งแบ่งเป็น certain, probable/likely, possible, unlikely, conditional และ unassessable สำหรับ SJS/TEN ควรใช้ ALDEN และ DRESS ใช้ RegiSCAR ซึ่งจำเพาะกว่า

ในประเทศไทย โรงพยาบาลรายงาน ADR ไปยังศูนย์เฝ้าระวังความปลอดภัยด้านผลิตภัณฑ์สุขภาพ (Health Product Vigilance Center, HPVC) สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา โดยเฉพาะอาการร้ายแรงหรือไม่เคยมีรายงานมาก่อน ผู้ป่วยที่ได้รับการประเมินว่าแพ้ยาควรได้รับบัตรแพ้ยาที่ระบุชื่อสามัญของยา อาการที่เกิด วันที่เกิด และระดับความน่าจะเป็น ให้พกติดตัวและแสดงต่อบุคลากรทางการแพทย์และร้านยาทุกครั้ง ร่วมกับบันทึกในระบบคอมพิวเตอร์ของโรงพยาบาลเพื่อแจ้งเตือนเมื่อมีการสั่งยาที่แพ้หรือยาที่แพ้ข้ามกลุ่ม การแพ้ยาซ้ำ (repeated drug allergy) ถือเป็นความคลาดเคลื่อนทางยาที่ป้องกันได้ ซึ่งมักเกิดจากการไม่ทราบว่ายาในชื่อการค้าต่างกันเป็นตัวยาเดียวกันหรืออยู่ในกลุ่มเดียวกัน