โรคลมชัก

ตามนิยามเชิงปฏิบัติของ ILAE (2014) วินิจฉัยโรคลมชักเมื่อมีข้อใดข้อหนึ่ง ได้แก่ (1) ชักโดยไม่มีสิ่งกระตุ้นอย่างน้อย 2 ครั้งห่างกันเกิน 24 ชั่วโมง (2) ชักโดยไม่มีสิ่งกระตุ้น 1 ครั้งร่วมกับมีโอกาสชักซ้ำใน 10 ปีข้างหน้าอย่างน้อย 60% เช่น พบคลื่นชักใน EEG หรือรอยโรคในสมอง หรือ (3) เข้าได้กับกลุ่มอาการโรคลมชัก (epilepsy syndrome) ส่วนอาการชักที่มีสิ่งกระตุ้นชัดเจน (provoked หรือ acute symptomatic seizure) เช่น น้ำตาลต่ำ โซเดียมต่ำ การถอนสุราหรือยา และการติดเชื้อในสมอง ให้แก้ไขสาเหตุ โดยทั่วไปไม่จำเป็นต้องเริ่มยากันชักระยะยาว

อาการชักแบ่งเป็น focal onset (เริ่มจากสมองส่วนหนึ่ง แบ่งเป็นรู้ตัวหรือสติบกพร่อง ซึ่งตรงกับศัพท์เดิม simple และ complex partial และอาจลุกลามเป็น focal to bilateral tonic-clonic) และ generalized onset (เริ่มพร้อมกันทั้งสองซีก เช่น tonic-clonic, absence, myoclonic, atonic) การจำแนกให้ถูกต้องสำคัญต่อการเลือกยา เพราะยากลุ่ม sodium channel blocker (carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin) และ gabapentin หรือ pregabalin อาจทำให้ absence และ myoclonic seizure แย่ลง

การวินิจฉัยอาศัยประวัติอาการชักจากผู้เห็นเหตุการณ์เป็นหลัก ร่วมกับ EEG, MRI สมอง และการตรวจเลือดหาสาเหตุ เช่น น้ำตาล โซเดียม แคลเซียม ยาหรือสารที่ลดเกณฑ์การชัก (lower seizure threshold) ได้แก่ tramadol, bupropion, theophylline, tricyclic antidepressants, clozapine, isoniazid, carbapenems (โดยเฉพาะ imipenem), fluoroquinolones, meperidine และ pseudoephedrine ควรหลีกเลี่ยงหรือใช้อย่างระมัดระวังในผู้ป่วยโรคลมชัก

เริ่มยากันชักชนิดเดียว (monotherapy) ในขนาดต่ำแล้วค่อยๆ ปรับขึ้นจนควบคุมอาการชักได้หรือถึงขนาดสูงสุดที่ทนได้ ประเมินผลด้วยบันทึกการชัก (seizure diary) หากยาตัวแรกไม่ได้ผลให้เปลี่ยนเป็นยาตัวที่สองแบบ monotherapy โดยเริ่มยาใหม่และปรับขึ้นจนได้ขนาดที่เหมาะสมก่อนค่อยๆ ลดยาตัวเดิม (ไม่หยุดทันที) หากล้มเหลวจาก monotherapy 2 ชนิดจึงพิจารณา combination ที่กลไกต่างกัน (rational polytherapy) ผู้ที่ล้มเหลวจากยา 2 ชนิดที่เลือกอย่างเหมาะสมถือว่าเป็น drug-resistant epilepsy ควรส่งต่อเพื่อประเมินการผ่าตัด

Focal seizure: ยาที่ใช้บ่อยได้แก่ lamotrigine, levetiracetam, carbamazepine และ oxcarbazepine (NICE NG217 แนะนำ lamotrigine หรือ levetiracetam เป็นลำดับแรก) ทางเลือกอื่นได้แก่ phenytoin, valproate, zonisamide, lacosamide และ topiramate Generalized tonic-clonic และ idiopathic generalized epilepsy: valproate มีประสิทธิภาพกว้างที่สุด แต่ในหญิงวัยเจริญพันธุ์ควรเลือก lamotrigine หรือ levetiracetam ก่อน Absence: ethosuximide หรือ valproate (lamotrigine เป็นทางเลือก) Myoclonic เช่น juvenile myoclonic epilepsy: valproate หรือ levetiracetam (หลีกเลี่ยง carbamazepine, phenytoin และระวัง lamotrigine ซึ่งอาจทำให้ myoclonus แย่ลง)

ผู้ที่ไม่มีอาการชักต่อเนื่องอย่างน้อย 2 ปีอาจพิจารณาหยุดยาร่วมกับแพทย์ โดยค่อยๆ ลดขนาดยาทีละตัวในเวลาอย่างน้อย 3 เดือน (ยากลุ่ม benzodiazepine และ phenobarbital ต้องลดช้ากว่านั้น) เพราะการหยุดยากะทันหันเสี่ยงต่อการชักซ้ำและ status epilepticus กลุ่มอาการที่มีโอกาสชักซ้ำสูง เช่น juvenile myoclonic epilepsy และ Lennox-Gastaut syndrome มักต้องใช้ยาต่อเนื่องระยะยาว

ไม่จำเป็นต้องตรวจระดับยาเป็นประจำในผู้ที่ควบคุมอาการได้ดีและไม่มีผลข้างเคียง ข้อบ่งชี้ของ TDM ได้แก่ สงสัยการไม่ใช้ยาตามสั่ง สงสัยพิษจากยา ยังชักแม้ได้ขนาดมาตรฐาน มีปฏิกิริยาระหว่างยา ตั้งครรภ์ หรือมีภาวะที่เปลี่ยนเภสัชจลนศาสตร์ (โรคตับ ไต อัลบูมินต่ำ) ควรเจาะระดับต่ำสุด (trough) ก่อนมื้อถัดไปหลังถึง steady state ช่วงระดับยาที่ใช้ทั่วไป ได้แก่ phenytoin 10-20 mcg/mL (free phenytoin 1-2 mcg/mL), carbamazepine 4-12 mcg/mL, valproate 50-100 mcg/mL และ phenobarbital ประมาณ 10-40 mcg/mL (เอกสารบางแหล่งใช้ 15-40 mcg/mL) โดยต้องแปลผลร่วมกับอาการทางคลินิกเสมอ

Phenytoin มี narrow therapeutic index, จับโปรตีนสูง (ประมาณ 90%) และมี nonlinear (Michaelis-Menten) kinetics เมื่อใกล้อิ่มตัวการเพิ่มขนาดเพียงเล็กน้อยทำให้ระดับยาสูงขึ้นมาก จึงควรปรับครั้งละ 25-50 มก./วัน ขนาดทั่วไป 300 มก./วัน (4-7 มก./กก./วัน) อาการพิษสัมพันธ์กับระดับยา ได้แก่ nystagmus (มากกว่า 20), ataxia (มากกว่า 30) และซึมสับสน (มากกว่า 40 mcg/mL) ผลข้างเคียงระยะยาวคือเหงือกโต ขนดก หน้าหยาบ กระดูกบาง และ megaloblastic anemia ในผู้ป่วยที่อัลบูมินต่ำให้ปรับค่าด้วยสูตร Sheiner-Tozer: ระดับที่ปรับแล้ว = ระดับที่วัดได้ / (0.2 x albumin + 0.1) หรือวัด free phenytoin โดยตรง ในไตวายรุนแรงใช้ 0.1 x albumin + 0.1

Carbamazepine เหนี่ยวนำเอนไซม์ของตัวเอง (autoinduction) ครึ่งชีวิตลดลงจากประมาณ 30-35 ชั่วโมงเหลือ 12-20 ชั่วโมงใน 2-6 สัปดาห์แรก จึงเริ่ม 100-200 มก. วันละ 1-2 ครั้ง แล้วเพิ่มครั้งละไม่เกิน 200 มก./สัปดาห์ (ขนาดคงที่ทั่วไป 600-1,200 มก./วัน) ผลข้างเคียงได้แก่ เวียนศีรษะ เห็นภาพซ้อน โซเดียมต่ำ (SIADH, oxcarbazepine พบบ่อยกว่า) เม็ดเลือดขาวต่ำ และ aplastic anemia (พบน้อย) Valproate เริ่ม 10-15 มก./กก./วัน ปรับขึ้นได้ถึง 60 มก./กก./วัน จับโปรตีนสูงแบบอิ่มตัวได้ ผลข้างเคียงได้แก่ น้ำหนักขึ้น ผมร่วง มือสั่น เกล็ดเลือดต่ำ แอมโมเนียสูง ตับอักเสบ (เสี่ยงสูงในเด็กอายุน้อยกว่า 2 ปีที่ใช้หลายยาและผู้ที่มีโรคไมโทคอนเดรีย) และตับอ่อนอักเสบ

Lamotrigine ต้องปรับขนาดช้าเพื่อลดความเสี่ยงผื่นรุนแรง (SJS/TEN) โดยเฉพาะใน 8 สัปดาห์แรก: monotherapy เริ่ม 25 มก./วัน x 2 สัปดาห์ แล้ว 50 มก./วัน x 2 สัปดาห์ จากนั้นเพิ่มครั้งละ 50 มก. ทุก 1-2 สัปดาห์ (ขนาดคงที่ 100-200 มก./วัน) หากใช้ร่วมกับ valproate ให้ลดขนาดลงครึ่งหนึ่ง (เริ่ม 25 มก. วันเว้นวัน) และหากใช้ร่วมกับตัวเหนี่ยวนำเอนไซม์ให้เพิ่มขนาดเป็นสองเท่า หากหยุดยาเกิน 5 ครึ่งชีวิตต้องเริ่มปรับขนาดใหม่ Levetiracetam เริ่ม 500 มก. วันละ 2 ครั้ง ปรับได้ถึง 1,500 มก. วันละ 2 ครั้ง ขับออกทางไตเกือบทั้งหมด ต้องลดขนาดตาม CrCl ไม่มีปฏิกิริยากับ CYP แต่อาจทำให้หงุดหงิด ก้าวร้าว ซึมเศร้า Topiramate ทำให้เกิดนิ่วในไต metabolic acidosis น้ำหนักลด ชาปลายมือ ความคิดช้า และต้อหินมุมปิดเฉียบพลัน

HLA-B*15:02 (เขียนแบบเดิมว่า HLA-B*1502) พบบ่อยในประชากรเอเชียตะวันออกเฉียงใต้รวมถึงคนไทย สัมพันธ์อย่างมากกับ SJS/TEN จาก carbamazepine จึงควรตรวจก่อนเริ่ม carbamazepine ในผู้ป่วยรายใหม่ และหลีกเลี่ยงยานี้หากผลเป็นบวก ยีนนี้ยังสัมพันธ์กับ SJS/TEN จาก oxcarbazepine และ phenytoin (ความเสี่ยงต่ำกว่า) จึงควรหลีกเลี่ยงยาเหล่านี้ด้วยในผู้ที่มียีน ส่วน HLA-A*31:01 สัมพันธ์กับ DRESS และผื่นจาก carbamazepine ในบางเชื้อชาติ ความเสี่ยงสูงสุดอยู่ในช่วง 3 เดือนแรกของการใช้ยา ผู้ที่ใช้ carbamazepine มานานโดยไม่มีผื่นจึงไม่จำเป็นต้องตรวจย้อนหลัง

ยากันชักที่มีโครงสร้าง aromatic ring (carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, phenobarbital, lamotrigine) มี cross-reactivity ของการแพ้ยาต่อกันได้ ผู้ที่แพ้ยาตัวหนึ่งจึงควรเลือกยาที่ไม่มีโครงสร้างนี้ เช่น levetiracetam หรือ valproate ผู้ที่แพ้ยากลุ่ม sulfonamide ควรระวัง zonisamide และผู้ที่แพ้ tricyclic antidepressants ควรหลีกเลี่ยง carbamazepine

Carbamazepine, phenytoin และ phenobarbital (รวมถึง primidone) เป็นตัวเหนี่ยวนำเอนไซม์ (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 และ UGT) ลดระดับยาอื่น เช่น ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมน, warfarin, DOACs, doxycycline, theophylline, ยาต้านไวรัส HIV, ยาเคมีบำบัด, cyclosporine, tacrolimus และวิตามินดี ส่วน oxcarbazepine และ topiramate (ขนาดสูงกว่า 200 มก./วัน) เหนี่ยวนำ CYP3A4 ได้บ้างและลดประสิทธิภาพยาคุมกำเนิด ผลของการเหนี่ยวนำเกิดช้า (ประมาณ 1-2 สัปดาห์) ขณะที่การยับยั้งเกิดทันที

Valproate เป็นตัวยับยั้งเอนไซม์ (CYP2C9, UGT) เพิ่มระดับ lamotrigine และ phenobarbital และแย่ง phenytoin ออกจากโปรตีน ยา carbapenems (meropenem, imipenem, ertapenem) ลดระดับ valproate อย่างมากและรวดเร็วจนชักได้ จึงควรหลีกเลี่ยงการใช้ร่วมกัน ยาที่ยับยั้ง CYP3A4 เช่น clarithromycin, erythromycin, diltiazem, verapamil, fluconazole และน้ำเกรปฟรุต เพิ่มระดับ carbamazepine จนเกิดพิษได้ ยาที่เพิ่มระดับ phenytoin ได้แก่ isoniazid, fluconazole, amiodarone และ cimetidine ส่วนการให้อาหารทางสายยาง (enteral feeding) ลดการดูดซึม phenytoin แขวนตะกอน ควรหยุดอาหารก่อนและหลังให้ยา 1-2 ชั่วโมง

Valproate มีความเสี่ยงสูงสุดในกลุ่มยากันชัก ทั้งความพิการแต่กำเนิดประมาณ 10% (เช่น neural tube defect) และความเสี่ยงต่อพัฒนาการทางระบบประสาทและออทิซึมในเด็กสูงถึงประมาณ 30-40% จึงไม่ควรใช้ในหญิงวัยเจริญพันธุ์ เว้นแต่ยาอื่นไม่ได้ผลหรือใช้ไม่ได้ และต้องอยู่ภายใต้โปรแกรมป้องกันการตั้งครรภ์ (MHRA/EMA) topiramate เพิ่มความเสี่ยงปากแหว่งเพดานโหว่และพัฒนาการผิดปกติ ส่วน lamotrigine และ levetiracetam มีความเสี่ยงต่ำที่สุดจึงเป็นทางเลือกแรกในกลุ่มนี้ ห้ามหยุดยาเองเมื่อทราบว่าตั้งครรภ์เพราะการชักแบบ tonic-clonic เป็นอันตรายต่อทั้งมารดาและทารก

ยาที่เหนี่ยวนำเอนไซม์ลดประสิทธิภาพยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม ยาเม็ดโปรเจสตินล้วน และยาฝังคุมกำเนิด จึงแนะนำวิธีที่ไม่ได้รับผล เช่น ห่วงอนามัยชนิดทองแดงหรือชนิดฮอร์โมน levonorgestrel หรือยาฉีด medroxyprogesterone acetate ทุก 12 สัปดาห์ ยาคุมฉุกเฉิน levonorgestrel ต้องเพิ่มเป็น 3 มก. (หรือใช้ห่วงทองแดง) ในทางกลับกัน estrogen ในยาคุมกำเนิดเร่ง glucuronidation ทำให้ระดับ lamotrigine ลดลงอย่างมาก อาจชักได้เมื่อเริ่มยาคุม และเกิดพิษในช่วงหยุดยาคุม 7 วัน

ในหญิงที่ใช้ยากันชักและวางแผนตั้งครรภ์ แนะนำ folic acid ก่อนตั้งครรภ์และตลอดไตรมาสแรก (NICE แนะนำ 5 มก./วันในผู้ที่ใช้ยากันชัก) ใช้ยาชนิดเดียวในขนาดต่ำสุดที่คุมอาการได้ ระหว่างตั้งครรภ์ระดับ lamotrigine และ levetiracetam ลดลงมาก ควรติดตามระดับยาและอาการเพื่อปรับขนาด แล้วลดขนาดกลับหลังคลอด ทารกของมารดาที่ใช้ยาเหนี่ยวนำเอนไซม์ควรได้รับ vitamin K เมื่อแรกเกิด การให้นมบุตรโดยทั่วไปทำได้ โดยสังเกตอาการง่วงซึมของทารก

ILAE (2015) ให้นิยาม status epilepticus ด้วยเวลา 2 จุด คือ t1 เวลาที่ต้องเริ่มรักษา และ t2 เวลาที่อาจเกิดความเสียหายระยะยาว สำหรับ convulsive (tonic-clonic) status epilepticus t1 คือ 5 นาที และ t2 คือ 30 นาที สำหรับ focal seizure ที่สติบกพร่อง t1 คือ 10 นาที และ t2 มากกว่า 60 นาที รวมถึงการชักซ้ำโดยไม่ฟื้นคืนสติระหว่างครั้ง สาเหตุที่พบบ่อยในผู้ใหญ่คือระดับยากันชักต่ำจากการขาดยา โรคหลอดเลือดสมอง และการถอนสุรา

แนวทาง American Epilepsy Society (2016) แบ่งการรักษาเป็นระยะ: 0-5 นาที ประคับประคองทางเดินหายใจ การหายใจ ระบบไหลเวียน เจาะน้ำตาลปลายนิ้ว หากน้ำตาลต่ำให้ thiamine 100 มก. ก่อนกลูโคสในผู้ใหญ่ 5-20 นาที ให้ benzodiazepine เป็นยาแรก ได้แก่ lorazepam 0.1 มก./กก. IV (สูงสุด 4 มก.) หรือ diazepam 0.15-0.2 มก./กก. IV (สูงสุด 10 มก. ต่อครั้ง) ซ้ำได้ 1 ครั้ง หรือ midazolam 10 มก. IM หากไม่มีหลอดเลือดดำ (ในประเทศไทยไม่มี lorazepam ฉีด จึงใช้ diazepam หรือ midazolam) 20-40 นาที หากยังชักให้ยากันชักทางหลอดเลือดดำ 1 ชนิด ได้แก่ fosphenytoin 20 มก. PE/กก. (สูงสุด 1,500 มก. PE), valproate 40 มก./กก. (สูงสุด 3,000 มก.) หรือ levetiracetam 60 มก./กก. (สูงสุด 4,500 มก.) ซึ่งการศึกษา ESETT พบว่าได้ผลใกล้เคียงกัน หรือ phenobarbital 15 มก./กก. หากไม่มียาอื่น 40-60 นาทีขึ้นไป (refractory) ใช้ยาระงับความรู้สึกแบบหยดต่อเนื่อง เช่น midazolam, propofol, thiopental หรือ ketamine ร่วมกับการติดตาม EEG ต่อเนื่องใน ICU

Phenytoin ฉีด (loading 15-20 มก./กก.) มี pH ประมาณ 12 และมี propylene glycol ต้องผสมใน NSS เท่านั้น (ตกตะกอนใน D5W) ความเข้มข้นไม่เกิน 10 มก./มล. อัตราเร็วไม่เกิน 50 มก./นาที (25 มก./นาทีในผู้สูงอายุหรือโรคหัวใจ) ติดตามความดันโลหิตและ ECG เพราะเสี่ยงความดันต่ำและหัวใจเต้นผิดจังหวะ ห้ามฉีดเข้ากล้ามเนื้อ และระวัง purple glove syndrome หากรั่วออกนอกหลอดเลือด Fosphenytoin เป็น prodrug ที่ละลายน้ำได้ ผสมได้ทั้ง NSS และ D5W ให้ได้เร็วถึง 150 มก. PE/นาที และฉีดเข้ากล้ามได้ ห้ามใช้ทั้งสองชนิดในผู้ป่วย sinus bradycardia หรือ AV block ระดับ 2-3 ส่วน valproate ฉีดควรหลีกเลี่ยงในโรคตับ ตั้งครรภ์ และโรคไมโทคอนเดรีย levetiracetam เหมาะในผู้ที่มีโรคตับหรือใช้ยาที่มีปฏิกิริยาระหว่างยามาก

ผู้ป่วยควรรับประทานยาสม่ำเสมอตรงเวลา ใช้กล่องแบ่งยา และไม่หยุดยาเอง หากลืมรับประทานให้รับประทานทันทีที่นึกได้ เว้นแต่ใกล้มื้อถัดไป ห้ามเพิ่มขนาดเป็นสองเท่า ไม่ควรเปลี่ยนยี่ห้อหรือผู้ผลิตโดยไม่จำเป็น โดยเฉพาะยาที่มี narrow therapeutic index เช่น phenytoin และ carbamazepine ควรหลีกเลี่ยงสิ่งกระตุ้น ได้แก่ การอดนอน แอลกอฮอล์ ความเครียด และยาที่ลดเกณฑ์การชัก และต้องแจ้งแพทย์หรือเภสัชกรทุกครั้งเมื่อได้รับยาใหม่ รวมถึงยาสมุนไพร

ผู้ป่วยต้องรู้จักอาการแพ้ยารุนแรง ได้แก่ ไข้ ผื่นลุกลาม ตุ่มพอง แผลในปาก ตาแดง ซึ่งพบมากใน 2 เดือนแรกของ carbamazepine, phenytoin และ lamotrigine และต้องหยุดยาแล้วพบแพทย์ทันที ผู้ใช้ valproate ควรสังเกตอาการตับอักเสบ (อ่อนเพลีย อาเจียน ตัวเหลือง) และตับอ่อนอักเสบ (ปวดท้องรุนแรง) ผู้ใช้ยากันชักทุกชนิดควรเฝ้าระวังอารมณ์ซึมเศร้าและความคิดฆ่าตัวตาย

ญาติควรรู้การปฐมพยาบาลขณะชัก ได้แก่ จับนอนตะแคง คลายเสื้อผ้า ป้องกันศีรษะกระแทก ไม่งัดปากหรือใส่สิ่งของเข้าปาก และจับเวลา หากชักนานเกิน 5 นาทีหรือชักซ้ำโดยไม่ฟื้นสติให้ใช้ยาฉุกเฉินที่แพทย์สั่ง (เช่น diazepam ทางทวารหนัก หรือ midazolam พ่นจมูกหรือทางกระพุ้งแก้ม) และนำส่งโรงพยาบาลทันที ผู้ป่วยควรหลีกเลี่ยงการว่ายน้ำหรืออาบน้ำในอ่างตามลำพัง การทำงานบนที่สูง และการขับรถจนกว่าจะควบคุมอาการชักได้ตามเกณฑ์ของกฎหมาย