ภาวะพร่องเอนไซม์ G6PD

G6PD เป็นเอนไซม์ขั้นแรกของ pentose phosphate pathway (hexose monophosphate shunt) ทำหน้าที่สร้าง NADPH ซึ่งเป็นแหล่งเดียวของ NADPH ในเม็ดเลือดแดง NADPH ใช้รีดิวซ์ glutathione ให้อยู่ในรูป reduced glutathione (GSH) ซึ่งกำจัดอนุมูลอิสระและไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ เมื่อพร่อง G6PD เม็ดเลือดแดงจึงไม่สามารถต้านภาวะ oxidative stress ฮีโมโกลบินถูกออกซิไดซ์และตกตะกอนเป็น Heinz bodies เกาะผนังเซลล์ ม้ามตัดส่วนนั้นออกจนเกิด bite cell และ blister cell และเม็ดเลือดแดงแตกทั้งในหลอดเลือดและที่ม้าม

เม็ดเลือดแดงที่อายุมากมีเอนไซม์เหลือน้อย จึงแตกก่อน ส่วนเม็ดเลือดแดงตัวอ่อน (reticulocyte) มีเอนไซม์มากกว่า ในสายพันธุ์ที่พบในเอเชียรวมถึงไทย การแตกของเม็ดเลือดแดงจึงมักจำกัดตัวเองเมื่อหยุดสารกระตุ้น แต่บางสายพันธุ์รุนแรงกว่า สายพันธุ์ที่พบบ่อยในไทย ได้แก่ Viangchan, Mahidol, Canton, Kaiping และ Union

ยีน G6PD อยู่บนโครโมโซม X เพศชายมี X เพียงตัวเดียว จึงแสดงอาการเมื่อได้รับยีนผิดปกติ (hemizygous) ส่วนเพศหญิงที่มียีนผิดปกติข้างเดียว (heterozygous) มีระดับเอนไซม์ได้ตั้งแต่ปกติจนถึงต่ำมาก จากกระบวนการ X-inactivation (lyonization) จึงอาจมีเม็ดเลือดแดงแตกได้ และอาจตรวจไม่พบด้วยการตรวจแบบคัดกรองเชิงคุณภาพ มารดาที่เป็นพาหะมีโอกาสถ่ายทอดให้บุตรชายเป็นโรคร้อยละ 50 และบุตรสาวเป็นพาหะร้อยละ 50 บิดาที่พร่อง G6PD ถ่ายทอดยีนให้บุตรสาวทุกคนแต่ไม่ถ่ายทอดให้บุตรชาย

อาการแสดงที่พบ ได้แก่ (1) เม็ดเลือดแดงแตกเฉียบพลันหลังได้รับสารกระตุ้น มักเกิดภายใน 1-3 วันหลังได้รับยาหรือถั่วปากอ้า ผู้ป่วยซีด อ่อนเพลีย ตาเหลือง ปัสสาวะสีเข้มคล้ายน้ำปลาหรือโคล่า (hemoglobinuria) อาจมีไข้ ปวดหลังหรือปวดท้อง ถ้ารุนแรงอาจเกิดไตวายเฉียบพลัน (2) ตัวเหลืองในทารกแรกเกิด ซึ่งถ้ารุนแรงอาจเกิด kernicterus (3) favism ซึ่งเป็นเม็ดเลือดแดงแตกเฉียบพลันหลังรับประทานถั่วปากอ้า และ (4) chronic non-spherocytic hemolytic anemia ในสายพันธุ์ที่รุนแรงซึ่งพบได้น้อย การติดเชื้อ เช่น ปอดอักเสบ ไวรัสตับอักเสบ และไข้หวัดใหญ่ เป็นสาเหตุกระตุ้นที่พบบ่อยที่สุด

ผลตรวจขณะเม็ดเลือดแดงแตก: Hb ลดลงเร็ว indirect bilirubin และ LDH สูง haptoglobin ต่ำ ปัสสาวะมี hemoglobin แต่ไม่มีเม็ดเลือดแดง blood smear พบ bite cell, blister cell และเมื่อย้อม supravital stain พบ Heinz bodies reticulocyte สูงขึ้นหลัง 4-7 วัน direct Coombs test ผลลบ ซึ่งช่วยแยกจาก autoimmune hemolytic anemia

การตรวจ G6PD มีทั้งแบบคัดกรองเชิงคุณภาพ (เช่น fluorescent spot test ซึ่งให้ผลผิดปกติเมื่อเอนไซม์ต่ำกว่าประมาณร้อยละ 30 ของปกติ) และแบบวัดปริมาณ (quantitative assay) ซึ่งจำเป็นในเพศหญิงและก่อนใช้ยาบางชนิด เช่น tafenoquine การตรวจขณะหรือหลังเม็ดเลือดแดงแตกเฉียบพลันอาจได้ผลปกติเท็จ (false normal) เพราะเม็ดเลือดแดงที่เหลือเป็นเซลล์อายุน้อยที่มีเอนไซม์สูง ควรตรวจซ้ำหลังเหตุการณ์ประมาณ 2-3 เดือน ทารกแรกเกิดในหลายโรงพยาบาลของไทยได้รับการตรวจคัดกรอง G6PD

ยาที่มีหลักฐานชัดเจนว่าทำให้เม็ดเลือดแดงแตกในผู้พร่อง G6PD และควรหลีกเลี่ยงหรือใช้เมื่อทราบสถานะ G6PD ได้แก่ primaquine และ tafenoquine (ยาต้านมาลาเรีย), dapsone, rasburicase และ pegloticase (ยาลดกรดยูริก; ห้ามใช้), methylene blue (ห้ามใช้), nitrofurantoin, sulfonamide (sulfamethoxazole ใน cotrimoxazole, sulfadiazine, sulfacetamide), sulfasalazine, nalidixic acid, phenazopyridine และ toluidine blue

สารในชีวิตประจำวันที่ต้องหลีกเลี่ยง ได้แก่ ถั่วปากอ้า (fava bean) ซึ่งมีสาร vicine และ convicine รวมถึงผลิตภัณฑ์จากถั่วปากอ้า และลูกเหม็นหรือการบูรสังเคราะห์ที่มี naphthalene (อย่าเก็บเสื้อผ้าเด็กไว้กับลูกเหม็น) และเฮนนา (henna) ในทารก การติดเชื้อและภาวะเลือดเป็นกรดจากเบาหวาน (DKA) ก็กระตุ้นได้เช่นกัน วิตามินซีขนาดสูงมากทางหลอดเลือดดำมีรายงานทำให้เม็ดเลือดแดงแตก

ยาที่เอกสารรุ่นเก่ามักจัดเป็นข้อห้าม เช่น aspirin, paracetamol, chloroquine, quinine, quinolone, chloramphenicol และ NSAIDs ปัจจุบันจัดเป็นยาที่มีความเสี่ยงต่ำเมื่อใช้ในขนาดรักษาปกติ และใช้ได้เมื่อมีข้อบ่งชี้โดยเฝ้าระวังอาการ (ยกเว้นในขนาดสูงหรือในสายพันธุ์ที่รุนแรง) การหลีกเลี่ยงยาเหล่านี้อย่างไม่จำเป็นอาจทำให้ผู้ป่วยเสียโอกาสได้ยาที่ดีที่สุด เช่น chloroquine สำหรับ P. vivax ซึ่งใช้ได้ตามปกติ

Primaquine ทำให้เม็ดเลือดแดงแตกแบบขึ้นกับขนาดยา สำหรับ P. falciparum แนวทางของไทยและ WHO ให้ primaquine ขนาดต่ำ 0.25 มก./กก. ครั้งเดียว (ผู้ใหญ่ประมาณ 15 มก.) เพื่อฆ่า gametocyte และลดการแพร่เชื้อ ซึ่งปลอดภัยพอที่จะให้ได้โดยไม่ต้องตรวจ G6PD ก่อน

สำหรับ P. vivax และ P. ovale ต้องให้ primaquine นาน 14 วันเพื่อกำจัด hypnozoite (radical cure) ต้องตรวจ G6PD ก่อนทุกราย ถ้า G6PD ปกติให้ 0.25 มก./กก./วัน (ผู้ใหญ่ 15 มก./วัน) นาน 14 วันตามแนวทางของไทย ถ้าพร่อง G6PD ให้ 0.75 มก./กก. (ผู้ใหญ่ 45 มก.) สัปดาห์ละครั้งนาน 8 สัปดาห์ ภายใต้การติดตามความเข้มข้นเลือด (เช่น วันที่ 3, 5 และ 7 หลังได้ยา) และอาการปัสสาวะสีเข้ม ถ้าตรวจ G6PD ไม่ได้ อาจให้ขนาดมาตรฐานพร้อมสอนให้ผู้ป่วยหยุดยาทันทีเมื่อปัสสาวะสีเข้ม ตาเหลือง หรือเหนื่อยมาก

ห้ามให้ primaquine ทุกขนาดในหญิงตั้งครรภ์ เพราะไม่ทราบสถานะ G6PD ของทารกในครรภ์ และระวังในหญิงให้นมบุตรที่ไม่ทราบสถานะ G6PD ของทารก Tafenoquine ซึ่งให้ครั้งเดียว ต้องตรวจ G6PD แบบวัดปริมาณก่อนและใช้เฉพาะผู้ที่มีเอนไซม์ ≥70% ของค่าปกติ เพราะยามีครึ่งชีวิตยาว หยุดยาไม่ได้เมื่อเกิดเม็ดเลือดแดงแตก

Dapsone ใช้ในโรคเรื้อน การป้องกัน Pneumocystis และโรคผิวหนังบางชนิด ทำให้เม็ดเลือดแดงแตกและ methemoglobinemia ตามขนาดยาแม้ในคนปกติ และรุนแรงมากในผู้พร่อง G6PD ควรตรวจ G6PD ก่อนเริ่มยา ทางเลือกในการป้องกัน Pneumocystis ได้แก่ atovaquone ส่วน cotrimoxazole ก็มี sulfamethoxazole ซึ่งเสี่ยงเช่นกัน จึงใช้ด้วยความระมัดระวังพร้อมเฝ้าระวังอาการ

Rasburicase (urate oxidase) สร้างไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ระหว่างสลายกรดยูริก ทำให้เม็ดเลือดแดงแตกรุนแรงและ methemoglobinemia ในผู้พร่อง G6PD ฉลากห้ามใช้ ก่อนให้ยาเพื่อป้องกัน tumor lysis syndrome ควรตรวจ G6PD ในผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยง ซึ่งรวมถึงคนไทย ถ้าพร่อง G6PD ให้ใช้ allopurinol ร่วมกับการให้สารน้ำแทน

Methylene blue เป็นยารักษา methemoglobinemia แต่ต้องอาศัย NADPH ในการเปลี่ยนเป็น leucomethylene blue ผู้พร่อง G6PD จึงไม่ตอบสนองต่อยาและยังเกิดเม็ดเลือดแดงแตก ห้ามใช้ ทางเลือกคือหยุดสารที่เป็นสาเหตุ ให้ออกซิเจน และพิจารณา ascorbic acid หรือ exchange transfusion ในรายรุนแรง

Nitrofurantoin ทำให้เม็ดเลือดแดงแตกในผู้พร่อง G6PD รวมถึงทารกแรกเกิด (และห้ามใช้ในหญิงตั้งครรภ์ใกล้คลอด) การรักษากระเพาะปัสสาวะอักเสบในผู้พร่อง G6PD ควรเลือกยาอื่น เช่น fosfomycin หรือ beta-lactam ตามผลความไวของเชื้อ

เมื่อสงสัยเม็ดเลือดแดงแตกเฉียบพลัน ให้หยุดยาหรือสารที่เป็นสาเหตุทันที และส่งพบแพทย์โดยเร็ว (ภายใน 24 ชั่วโมง) การรักษาเป็นแบบประคับประคอง ได้แก่ ให้ดื่มน้ำหรือให้สารน้ำทางหลอดเลือดดำให้ปัสสาวะออกดีเพื่อป้องกันไตวายจาก hemoglobinuria รักษาการติดเชื้อที่เป็นตัวกระตุ้น ให้ packed red cells เมื่อโลหิตจางรุนแรงหรือมีอาการ และติดตาม Hb, creatinine และโพแทสเซียม ส่วนใหญ่ Hb จะเริ่มกลับคืนภายใน 1-2 สัปดาห์ ทารกแรกเกิดที่ตัวเหลืองรักษาด้วยการส่องไฟหรือการเปลี่ยนถ่ายเลือดตามระดับ bilirubin

คำแนะนำสำหรับผู้ป่วยและผู้ปกครอง: หลีกเลี่ยงถั่วปากอ้าและลูกเหม็น แจ้งภาวะพร่อง G6PD ทุกครั้งก่อนรับยา ไม่ซื้อยารับประทานเอง สังเกตอาการเตือน ได้แก่ ปัสสาวะสีเข้มคล้ายน้ำปลาหรือโคล่า ตาเหลือง ซีด เหนื่อยง่าย ใจสั่น ถ้าพบให้หยุดยาที่สงสัยและไปโรงพยาบาลทันที ผู้พร่อง G6PD สามารถใช้ชีวิตได้ตามปกติ รับวัคซีนได้ตามปกติ และไม่ต้องใช้ยาใดเป็นประจำ ไม่จำเป็นต้องให้ folic acid หรือธาตุเหล็กเสริมหากไม่มีภาวะขาด