โรคเกาต์

กรดยูริกเป็นผลผลิตสุดท้ายจากการสลาย purine โดยเอนไซม์ xanthine oxidase เปลี่ยน hypoxanthine เป็น xanthine และเป็นกรดยูริก ร่างกายขับกรดยูริกทางไตประมาณสองในสาม ผู้ป่วยส่วนใหญ่มีกรดยูริกสูงจากการขับทางไตลดลง ส่วนน้อยจากการสร้างมากเกิน เช่น มะเร็งเม็ดเลือดที่ได้เคมีบำบัด โรคสะเก็ดเงิน และความผิดปกติของเอนไซม์ HGPRT ยูเรตเริ่มตกผลึกเมื่อระดับในเลือดมากกว่าประมาณ 6.8 มก./ดล. ภาวะกรดยูริกในเลือดสูงโดยไม่มีอาการ (asymptomatic hyperuricemia) ยังไม่ใช่โรคเกาต์ ACR 2020 แนะนำไม่ให้เริ่มยาลดกรดยูริกในกลุ่มนี้

ข้ออักเสบเฉียบพลันมักเกิดทันทีทันใดในเวลากลางคืนหรือเช้ามืด ปวดรุนแรงถึงขีดสุดภายใน 24 ชั่วโมง ข้อบวม แดง ร้อน มักเป็นข้อเดียวที่รยางค์ส่วนล่าง ที่พบบ่อยที่สุดคือข้อโคนนิ้วหัวแม่เท้า (podagra) รองลงมาคือข้อเท้าและข้อเข่า และหายได้เองใน 1-2 สัปดาห์ ปัจจัยกระตุ้นได้แก่ การดื่มแอลกอฮอล์ (โดยเฉพาะเบียร์) อาหาร purine สูง การผ่าตัด การเจ็บป่วยเฉียบพลัน ภาวะขาดน้ำ และการเปลี่ยนแปลงระดับกรดยูริกอย่างรวดเร็ว เช่น เพิ่งเริ่มยาลดกรดยูริกหรือเริ่มยาขับปัสสาวะ โรคดำเนินจากระยะข้ออักเสบเฉียบพลัน ระยะสงบระหว่างการกำเริบ (intercritical gout) ไปสู่ระยะเรื้อรังที่มีก้อนโทฟัส (chronic tophaceous gout)

การวินิจฉัยที่แน่นอนคือการพบผลึก MSU รูปเข็มที่มีคุณสมบัติ negative birefringence ภายใต้กล้อง polarized light จากน้ำไขข้อหรือก้อนโทฟัส หากเจาะข้อไม่ได้ ใช้เกณฑ์ ACR/EULAR 2015 ซึ่งให้คะแนนจากลักษณะทางคลินิก ระดับกรดยูริก และภาพรังสี ระดับกรดยูริกในเลือดระหว่างการอักเสบเฉียบพลันอาจปกติได้ จึงควรตรวจซ้ำหลังอาการสงบ 2 สัปดาห์ขึ้นไป ต้องแยกโรคข้ออักเสบติดเชื้อซึ่งเป็นภาวะฉุกเฉิน และข้ออักเสบจากผลึก calcium pyrophosphate (pseudogout)

ควรเริ่มยาโดยเร็วที่สุด ดีที่สุดภายใน 12-24 ชั่วโมงหลังเริ่มมีอาการ ยาทางเลือกแรกมี 3 กลุ่มที่ประสิทธิภาพใกล้เคียงกัน ได้แก่ colchicine, NSAIDs และ corticosteroid (ACR 2020, EULAR 2016) เลือกตามโรคร่วมและยาที่ผู้ป่วยใช้อยู่ ร่วมกับพักข้อและประคบเย็น ผู้ที่ได้ยาลดกรดยูริกอยู่แล้วให้รับประทานยาต่อในขนาดเดิม ไม่ต้องหยุดยาระหว่างที่มีข้ออักเสบ

Colchicine ยับยั้งการรวมตัวของ tubulin จึงยับยั้งการเคลื่อนที่และการทำงานของเม็ดเลือดขาว neutrophil ได้ผลดีที่สุดเมื่อเริ่มภายใน 36 ชั่วโมง ใช้ขนาดต่ำ (low-dose regimen) คือ 1.2 มก. ตามด้วย 0.6 มก. ในอีก 1 ชั่วโมง (รวม 1.8 มก. ในวันแรก) แล้วตามด้วย 0.6 มก. วันละ 1-2 ครั้งจนอาการหาย (EULAR ใช้ 1 มก. ตามด้วย 0.5 มก. ในอีก 1 ชั่วโมง) ขนาดต่ำนี้ได้ผลเท่ากับสูตรขนาดสูงแบบดั้งเดิมที่ให้ทุกชั่วโมงจนท้องเสีย แต่มีผลข้างเคียงน้อยกว่ามาก ผลข้างเคียงที่พบบ่อยคือท้องเสีย คลื่นไส้ ปวดท้อง ส่วนพิษรุนแรงคือกดไขกระดูก กล้ามเนื้ออักเสบ และปลายประสาทอักเสบ colchicine ถูกกำจัดผ่าน CYP3A4 และ P-glycoprotein ห้ามใช้ร่วมกับยายับยั้งที่แรง เช่น clarithromycin, ketoconazole, itraconazole, ritonavir หรือ cyclosporine ในผู้ป่วยที่ไตหรือตับทำงานบกพร่อง และระวังกล้ามเนื้อสลายเมื่อใช้ร่วมกับ statin

ในผู้ป่วยไตเสื่อมรุนแรง (CrCl ต่ำกว่า 30 มล./นาที) ใช้ขนาดรักษาครั้งเดียวได้แต่ไม่ควรให้ซ้ำภายใน 2 สัปดาห์ ผู้ป่วยที่ฟอกเลือดใช้ 0.6 มก. ครั้งเดียวและไม่ให้ซ้ำภายใน 14 วัน เพราะ colchicine ไม่ถูกขจัดด้วยการฟอกเลือด NSAIDs ใช้ขนาดเต็มในระยะสั้นแล้วลดขนาดเมื่ออาการดีขึ้น เช่น naproxen 500 มก. วันละ 2 ครั้ง indomethacin 50 มก. วันละ 3 ครั้ง หรือ etoricoxib 120 มก. วันละครั้งไม่เกิน 8 วัน ไม่ใช้ aspirin เพราะขนาดต่ำทำให้กรดยูริกสูงขึ้น และหลีกเลี่ยง NSAIDs ในผู้ที่มีโรคไต หัวใจล้มเหลว หรือเสี่ยงเลือดออกในทางเดินอาหาร

Corticosteroid เหมาะกับผู้ที่มีข้อห้ามต่อ colchicine และ NSAIDs เช่น ไตวายหรือมีเลือดออกในทางเดินอาหาร ใช้ prednisolone 0.5 มก./กก./วัน หรือ 30-35 มก./วัน นาน 5 วันแล้วหยุด หรือค่อยๆ ลดขนาดใน 7-10 วันในผู้ที่อักเสบหลายข้อ หากอักเสบ 1-2 ข้อใหญ่อาจฉีดยาเข้าข้อ เช่น triamcinolone acetonide 20-40 มก. หลังแยกโรคข้ออักเสบติดเชื้อแล้ว ผู้ที่มีข้อห้ามต่อยาทั้งหมดอาจใช้ยายับยั้ง interleukin-1 เช่น anakinra หรือ canakinumab

ACR 2020 แนะนำอย่างหนักแน่น (strong) ให้เริ่มยาลดกรดยูริกเมื่อมีข้อใดข้อหนึ่ง ได้แก่ มีก้อนโทฟัสใต้ผิวหนังตั้งแต่ 1 ก้อน มีการทำลายข้อจากโรคเกาต์ในภาพรังสี หรือข้ออักเสบกำเริบบ่อยตั้งแต่ 2 ครั้งต่อปี และแนะนำแบบมีเงื่อนไข (conditional) ในผู้ที่เคยกำเริบมากกว่า 1 ครั้งแต่ไม่บ่อย หรือผู้ที่กำเริบครั้งแรกร่วมกับโรคไตเรื้อรังระยะ 3 ขึ้นไป กรดยูริกในเลือดมากกว่า 9 มก./ดล. หรือมีนิ่วในทางเดินปัสสาวะ ข้อบ่งชี้ในเอกสารภาษาไทยที่ใช้บ่อยยังรวมถึงนิ่วกรดยูริก โรคไตจากกรดยูริก และผู้ที่ต้องใช้ยาขับปัสสาวะต่อเนื่อง

ใช้กลยุทธ์ treat-to-target คือปรับขนาดยาจนกรดยูริกในเลือดต่ำกว่า 6 มก./ดล. และคงไว้ตลอด ผู้ที่มีก้อนโทฟัสหรือโรครุนแรงอาจตั้งเป้าต่ำกว่า 5 มก./ดล. (EULAR) จนก้อนหายแล้วจึงผ่อนเป้าหมาย และไม่ควรให้ต่ำกว่า 3 มก./ดล. เป็นเวลานาน ตรวจกรดยูริกทุก 2-5 สัปดาห์ระหว่างปรับขนาดยา เมื่อถึงเป้าหมายแล้วตรวจทุก 6 เดือน ยาลดกรดยูริกมักต้องใช้ตลอดชีวิต การหยุดยาทำให้กรดยูริกกลับสูงและกำเริบซ้ำ

ACR 2020 แนะนำแบบมีเงื่อนไขว่าสามารถเริ่มยาลดกรดยูริกระหว่างที่ยังมีข้ออักเสบได้ โดยให้ยาต้านการอักเสบร่วมด้วย แทนการรอให้ข้ออักเสบหายก่อน ขณะที่แนวปฏิบัติเดิมให้รอ 1-2 สัปดาห์หลังข้ออักเสบสงบจึงเริ่มยา ทั้งสองแนวทางเห็นตรงกันว่าผู้ที่ใช้ยาอยู่แล้วไม่ต้องหยุดยาเมื่อกำเริบ

Allopurinol (xanthine oxidase inhibitor) เป็นยาทางเลือกแรกรวมถึงผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังระยะ 3 ขึ้นไป เริ่มขนาดต่ำไม่เกิน 100 มก./วัน และต่ำกว่านี้ในโรคไตเรื้อรัง (เช่น 50 มก./วัน) แล้วเพิ่มขนาดทีละ 100 มก. (หรือ 50 มก. ในโรคไต) ทุก 2-5 สัปดาห์จนถึงเป้าหมาย ขนาดสูงสุด 800 มก./วัน การเริ่มขนาดต่ำช่วยลดทั้งการกำเริบของข้ออักเสบและความเสี่ยงต่อปฏิกิริยาแพ้ยารุนแรง ACR 2020 อนุญาตให้ปรับขนาดเกินกว่าขนาดที่คำนวณตาม CrCl ได้ถ้ายังไม่ถึงเป้าหมายและติดตามอย่างใกล้ชิด

ปฏิกิริยาแพ้ยารุนแรงทางผิวหนัง (SCAR) จาก allopurinol ได้แก่ Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis และ DRESS (allopurinol hypersensitivity syndrome ที่มีไข้ ผื่น eosinophil สูง ตับอักเสบ และไตวาย อัตราตายสูงถึงประมาณร้อยละ 20) มักเกิดใน 2-3 เดือนแรก สัมพันธ์อย่างมากกับยีน HLA-B*5801 ซึ่งพบบ่อยในชาวไทย จีนฮั่น และเกาหลี ACR 2020 แนะนำให้ตรวจ HLA-B*5801 ก่อนเริ่มยาในผู้ป่วยเชื้อสายเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ และประเทศไทยตรวจได้ในระบบประกันสุขภาพ ผู้ที่ผลเป็นบวกห้ามใช้ allopurinol ต้องแนะนำผู้ป่วยให้หยุดยาทันทีและพบแพทย์เมื่อมีผื่นหรือไข้ ปัจจัยเสี่ยงอื่นได้แก่ ขนาดเริ่มต้นสูงและโรคไต อันตรกิริยาสำคัญคือ azathioprine และ 6-mercaptopurine ซึ่งถูกทำลายผ่าน xanthine oxidase ต้องลดขนาดเหลือ 1/4 ถึง 1/3 หรือหลีกเลี่ยงการใช้ร่วมกัน และ allopurinol ร่วมกับ ampicillin หรือ amoxicillin เพิ่มอุบัติการณ์ผื่น

Febuxostat เป็น xanthine oxidase inhibitor ที่ไม่ใช่อนุพันธ์ purine ใช้เมื่อแพ้หรือใช้ allopurinol ไม่ได้ เริ่ม 40 มก./วัน (ACR แนะนำเริ่มไม่เกิน 40 มก./วัน) เพิ่มเป็น 80 มก./วันถ้ายังไม่ถึงเป้าหมายหลัง 2 สัปดาห์ U.S. FDA (2019) เพิ่มคำเตือนกรอบดำเรื่องการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดที่สูงกว่า allopurinol จากการศึกษา CARES จึงควรหลีกเลี่ยงในผู้ที่มีโรคหัวใจและหลอดเลือด และห้ามใช้ร่วมกับ azathioprine หรือ mercaptopurine เช่นเดียวกัน

ยาขับกรดยูริกทางไต (uricosuric) ยับยั้งการดูดกลับกรดยูริกที่ท่อไต ได้แก่ probenecid เริ่ม 250 มก. วันละ 2 ครั้ง ค่อยๆ เพิ่มขนาด ประสิทธิภาพลดลงมากเมื่อ CrCl ต่ำกว่าประมาณ 50 มล./นาที ห้ามใช้ในผู้ที่มีนิ่วกรดยูริกหรือขับกรดยูริกทางปัสสาวะสูง ต้องดื่มน้ำมากกว่า 2 ลิตร/วัน และอาจปรับปัสสาวะให้เป็นด่าง probenecid ลดการขับ penicillin และ methotrexate และ aspirin ต้านฤทธิ์ขับกรดยูริกของ probenecid Benzbromarone ใช้ได้ในไตเสื่อมเล็กน้อยถึงปานกลาง แต่มีพิษต่อตับรุนแรงต้องติดตามการทำงานของตับ ส่วน uricase ได้แก่ pegloticase (โรคเกาต์รุนแรงที่ดื้อต่อยาอื่น) และ rasburicase (ป้องกันภาวะ tumor lysis) ห้ามใช้ในผู้ที่ขาดเอนไซม์ G6PD เพราะทำให้เม็ดเลือดแดงแตกและ methemoglobinemia

เมื่อเริ่มยาลดกรดยูริก ระดับยูเรตที่ลดลงเร็วทำให้ผลึกที่สะสมหลุดออกและกระตุ้นให้ข้ออักเสบกำเริบบ่อยขึ้นในช่วงหลายเดือนแรก ACR 2020 แนะนำให้ใช้ยาต้านการอักเสบป้องกัน (anti-inflammatory prophylaxis) ร่วมด้วยเป็นเวลา 3-6 เดือน แล้วประเมินต่อ ให้ต่อไปถ้ายังมีการกำเริบ ทางเลือกคือ colchicine 0.5-0.6 มก. วันละ 1-2 ครั้ง (ปรับลดขนาดในโรคไต) NSAID ขนาดต่ำร่วมกับยาป้องกันแผลเมื่อมีข้อบ่งชี้ หรือ prednisolone ขนาดต่ำไม่เกิน 10 มก./วันเมื่อใช้ยาอื่นไม่ได้

เอกสารภาษาไทยแนะนำให้ป้องกันต่อจนไม่มีข้ออักเสบอย่างน้อย 6 เดือน ในผู้ที่ไม่มีโทฟัสหยุดได้เมื่อไม่มีข้ออักเสบและกรดยูริกถึงเป้าหมาย ในผู้ที่มีโทฟัสให้ต่อจนก้อนโทฟัสหายไป ต้องอธิบายให้ผู้ป่วยเข้าใจล่วงหน้าว่าการกำเริบในช่วงแรกไม่ได้หมายความว่ายาไม่ได้ผล และไม่ควรหยุดยาลดกรดยูริกเอง ความไม่ร่วมมือในการใช้ยาเป็นสาเหตุหลักของการรักษาล้มเหลว

ยาที่เพิ่มกรดยูริกได้แก่ ยาขับปัสสาวะกลุ่ม thiazide และ loop diuretic, aspirin ขนาดต่ำ, pyrazinamide และ ethambutol, niacin, cyclosporine และ tacrolimus, ยาเคมีบำบัดที่ทำให้เซลล์สลายมาก และแอลกอฮอล์ ACR 2020 แนะนำให้เปลี่ยน hydrochlorothiazide เป็นยาลดความดันกลุ่มอื่นเมื่อทำได้ เลือก losartan เพราะมีฤทธิ์ขับกรดยูริกเล็กน้อย (ต่างจาก ARB อื่น) แต่ไม่ควรหยุด aspirin ขนาดต่ำที่ใช้ป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือด ยาที่ลดกรดยูริกได้เล็กน้อย ได้แก่ losartan, fenofibrate, amlodipine, atorvastatin และ SGLT2 inhibitor ซึ่งอาจเลือกใช้เมื่อมีข้อบ่งชี้ของโรคร่วม

คำแนะนำการปฏิบัติตัว ได้แก่ จำกัดแอลกอฮอล์โดยเฉพาะเบียร์และสุรากลั่น ลดเนื้อแดง เครื่องในสัตว์ อาหารทะเล และเครื่องดื่มที่ใช้น้ำเชื่อมฟรุกโตสสูง ลดน้ำหนักในผู้ที่อ้วน ดื่มน้ำเพียงพอโดยเฉพาะผู้ที่เคยเป็นนิ่ว ผลิตภัณฑ์นมไขมันต่ำอาจช่วยลดกรดยูริก ACR 2020 ไม่แนะนำให้เสริมวิตามินซีเพื่อลดกรดยูริกเพราะผลน้อย การควบคุมอาหารเพียงอย่างเดียวลดกรดยูริกได้จำกัด จึงไม่ทดแทนยาในผู้ที่มีข้อบ่งชี้