ยากดภูมิคุ้มกันเบื้องต้น

Calcineurin inhibitors (CNIs) ได้แก่ cyclosporine (CsA) ซึ่งจับกับ cyclophilin และ tacrolimus (TAC, FK506) ซึ่งจับกับ FKBP12 สารเชิงซ้อนนี้ยับยั้ง calcineurin ทำให้ NFAT ไม่ถูกกระตุ้น จึงลดการสร้าง IL-2 และยับยั้งการกระตุ้น T-cell (cell-mediated immunity) tacrolimus มีความแรงต่อมิลลิกรัมสูงกว่า CsA มาก (ประมาณ 100 เท่า) KDIGO แนะนำให้ CNI เป็นยาหลักแนวแรก และแนะนำ tacrolimus มากกว่า CsA เพราะอัตราการปฏิเสธอวัยวะต่ำกว่า

Antimetabolites (antiproliferative) ได้แก่ mycophenolate และ azathioprine Mycophenolate mofetil (MMF) เป็น prodrug ที่ถูก esterase เปลี่ยนเป็น mycophenolic acid (MPA) ส่วน mycophenolate sodium (MPS) เป็นเม็ดเคลือบเอนเทอริก MPA ยับยั้ง inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) ใน de novo pathway ของการสร้าง guanosine nucleotide ซึ่ง lymphocyte พึ่งพาเกือบทั้งหมดเพราะไม่มี salvage pathway จึงยับยั้ง T และ B lymphocyte ค่อนข้างจำเพาะ Azathioprine เป็น prodrug ของ 6-mercaptopurine (6-MP) ยับยั้งการสร้าง purine แบบไม่จำเพาะ

mTOR inhibitors ได้แก่ sirolimus และ everolimus จับกับ FKBP12 เช่นเดียวกับ tacrolimus แต่ยับยั้ง mammalian target of rapamycin (mTOR) แทน calcineurin ทำให้ T-cell ไม่ตอบสนองต่อ IL-2 และหยุดที่ระยะ G1 ไม่เข้าสู่ S phase Corticosteroids ยับยั้งการแสดงออกของยีน cytokine (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ) และทำให้ lymphocyte ย้ายออกจากกระแสเลือด

สูตร maintenance มาตรฐานหลังปลูกถ่ายไตคือ triple therapy ได้แก่ CNI 1 ชนิด ร่วมกับ antimetabolite 1 ชนิด (นิยม mycophenolate) และ prednisolone ซึ่งอาจถอนออกได้ในผู้ที่มีความเสี่ยงต่ำ โดยมี mTOR inhibitor เป็นทางเลือก ส่วน induction therapy ช่วงผ่าตัดใช้ basiliximab (monoclonal antibody ต่อ IL-2 receptor α หรือ CD25) ในผู้ที่มีความเสี่ยงต่ำถึงปานกลาง หรือ rabbit antithymocyte globulin (rATG, polyclonal) ในผู้ที่มีความเสี่ยงสูง

ขนาดเริ่มต้นในการปลูกถ่ายไต (ตามเอกสารประกอบ) คือ CsA 3-5 มก./กก./วัน และ TAC 0.15-0.3 มก./กก./วัน แบ่งให้ทุก 12 ชั่วโมง ควรเริ่มก่อนหรือขณะผ่าตัด ไม่ต้องรอให้ไตใหม่เริ่มทำงาน การเปลี่ยน tacrolimus ชนิดออกฤทธิ์ทันที (Prograf) เป็นชนิดออกฤทธิ์นาน (Advagraf) ให้ขนาดต่อวันเท่าเดิมแบบ 1:1 วันละครั้งตอนเช้า แล้วปรับตามระดับยา C0 ให้ใกล้เคียงค่าก่อนเปลี่ยน

CNIs ต้องทำ TDM ในเลือดรวม (whole blood) เพราะยาจับกับเม็ดเลือดแดงมาก tacrolimus ใช้ระดับก่อนให้ยาครั้งถัดไป (C0, trough) ซึ่งสัมพันธ์กับ AUC ดี ส่วน CsA ใช้ C0 หรือ C2 (2 ชั่วโมงหลังให้ยา) ซึ่งสะท้อน AUC ช่วงดูดซึมได้ดีกว่า ตรวจระดับเมื่อถึง steady state ประมาณ 3-5 วันหลังเริ่มยา หลังปรับขนาด และหลังเริ่มหรือหยุดยาที่ยับยั้งหรือเหนี่ยวนำ CYP3A4

ระดับเป้าหมายลดลงตามระยะเวลาหลังปลูกถ่าย ตัวอย่างจากตารางในเอกสารประกอบ (ปรับตามดุลยพินิจแพทย์และแต่ละสถาบัน): tacrolimus C0 8-12 ng/mL ใน 0-3 เดือน, 8-10 ใน 3-6 เดือน, 6-8 ใน 6-12 เดือน และ 4-6 ng/mL หลัง 12 เดือน; CsA C0 200-300 ng/mL ใน 0-3 เดือน ลดลงเหลือ 75-100 ng/mL หลัง 12 เดือน (C2 1,300-1,500 ลดเหลือ 500-700 ng/mL); sirolimus หรือ everolimus C0 ประมาณ 4-8 ng/mL ในระยะ maintenance

เมื่อเภสัชจลนศาสตร์เป็นเส้นตรงและช่วงห่างการให้ยาเท่าเดิม ปรับขนาดได้ตามสัดส่วน: ขนาดใหม่ = (ระดับที่ต้องการ ÷ ระดับปัจจุบัน) × ขนาดเดิม เช่น tacrolimus 4 มก./วัน ได้ C0 12 ng/mL ต้องการ 8 ng/mL ขนาดใหม่ประมาณ 2.7 มก./วัน (ปัดตามความแรงที่มี) แล้วตรวจซ้ำเมื่อถึง steady state

CNIs และ mTOR inhibitors เป็น substrate ของ CYP3A4 และ P-glycoprotein ทั้งในผนังลำไส้และตับ ยาที่ลดระดับยาโดยการเหนี่ยวนำ ได้แก่ rifampicin (ลดระดับมากจนยากจะได้ระดับรักษา ควรหลีกเลี่ยงถ้าเป็นไปได้ ในวัณโรคอาจใช้ rifabutin แทนร่วมกับ TDM ใกล้ชิด) phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, St. John's wort และการหยุด corticosteroid ทำให้ระดับยาสูงขึ้นได้ ผู้ป่วยโรคลมชักควรพิจารณาเปลี่ยนเป็นยาที่ไม่มีปฏิกิริยา เช่น levetiracetam, gabapentin หรือ topiramate

ยาที่เพิ่มระดับยาโดยการยับยั้ง ได้แก่ ยาต้านเชื้อรากลุ่ม azole (ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole และ fluconazole ขนาดสูง; ketoconazole แรงมากจนลดขนาด CNI ได้ถึงประมาณ 80%) macrolide (erythromycin และ clarithromycin แม้ขนาดต่ำ; azithromycin ใช้ระยะสั้นได้) non-dihydropyridine CCB (diltiazem, verapamil ซึ่งบางสถาบันใช้ร่วมเพื่อประหยัดขนาด CsA ได้ราว 40% ภายใต้ TDM) และ nicardipine, amiodarone, protease inhibitors ที่เสริมด้วย ritonavir หรือ cobicistat (ยับยั้งแรงมาก tacrolimus อาจต้องใช้เพียงไม่กี่มิลลิกรัมต่อสัปดาห์) และน้ำเกรปฟรุตซึ่งมี furanocoumarin ยับยั้ง CYP3A4 ในลำไส้

ปฏิกิริยาทางเภสัชพลศาสตร์ที่สำคัญ ได้แก่ ยาที่เป็นพิษต่อไตเสริมกัน (NSAIDs, aminoglycosides, amphotericin B, IV contrast) ยาที่เพิ่มโพแทสเซียม (ACEI/ARB, spironolactone, trimethoprim) และ CsA ยับยั้ง OATP1B1 ทำให้ระดับ statin สูงขึ้นมาก ห้ามใช้ร่วมกับ simvastatin และ lovastatin และจำกัดขนาด statin อื่น นอกจากนี้ sodium bicarbonate และยาลดกรดลดการดูดซึม tacrolimus ควรให้ห่างกันอย่างน้อย 2 ชั่วโมง

พิษต่อไตจาก CNI มี 2 แบบ คือแบบเฉียบพลันจากหลอดเลือดแดง afferent หดตัว ทำให้เลือดไปไตและ GFR ลดลง ขึ้นกับขนาดยาและกลับคืนได้เมื่อลดขนาด และแบบเรื้อรังจาก interstitial fibrosis และรอยโรคของหลอดเลือดแดงเล็ก นำไปสู่โรคไตเรื้อรัง นอกจากนี้ CNI ทำให้ hyperkalemia (ลดการสร้างและการตอบสนองต่อ aldosterone และยับยั้งช่องขับโพแทสเซียมที่ collecting duct) hypomagnesemia (ลดการแสดงออกของ TRPM6) ความดันโลหิตสูงจากการคั่งของโซเดียม hyperuricemia และ thrombotic microangiopathy

CsA มีผลด้านความงามเด่น ได้แก่ เหงือกหนา (gingival hyperplasia) และขนดก (hirsutism) รวมถึงไขมันในเลือดสูง ส่วน tacrolimus มีพิษต่อระบบประสาทเด่นกว่า (มือสั่น ปวดศีรษะ ชา) ผมร่วง และเบาหวานหลังปลูกถ่าย (new-onset diabetes after transplantation) บ่อยกว่า CsA

mTOR inhibitors ไม่ทำให้หลอดเลือดไตหดตัวแบบ CNI แต่ทำให้ proteinuria และเสริมพิษต่อไตเมื่อใช้ร่วมกับ CNI มีผลเสียต่อการหายของแผลและเกิด lymphocele จึงมักหลีกเลี่ยงในช่วงแรกหลังผ่าตัด ทำให้ไขมันในเลือดสูงมาก แผลในปาก ปอดอักเสบชนิด non-infectious pneumonitis โลหิตจางและเกล็ดเลือดต่ำ และห้ามใช้ในหญิงตั้งครรภ์และให้นมบุตร Sirolimus มีครึ่งชีวิตยาวประมาณ 60 ชั่วโมง ให้วันละครั้งพร้อม loading dose ส่วน everolimus ให้วันละ 2 ครั้ง

Corticosteroids ระยะยาวทำให้กระดูกพรุน ภาวะเนื้อกระดูกตายจากขาดเลือด น้ำตาลในเลือดสูง ไขมันในเลือดสูง ความดันโลหิตสูง ต้อกระจกและต้อหิน แผลหายช้า Cushing syndrome อาการทางจิต การเจริญเติบโตช้าในเด็ก และเพิ่มความเสี่ยงติดเชื้อ จึงพยายามใช้ขนาดต่ำสุดหรือถอนยาเมื่อทำได้

ขนาดยาตามฉลาก MMF 1-3 ก./วัน และ MPS 720-2,160 มก./วัน แบ่งให้ทุก 12 ชั่วโมง (MPS 720 มก. เทียบเท่า MMF 1,000 มก.) ผู้ป่วยไทยจำนวนมากทนผลข้างเคียงทางเดินอาหารที่ขนาดสูงไม่ได้ จึงมักใช้ MMF 0.5-2 ก./วัน ผลข้างเคียงหลักคืออาการทางเดินอาหาร (ท้องเสีย คลื่นไส้ อาเจียน หลอดอาหารและกระเพาะอักเสบ) ซึ่งพบมากเมื่อขนาดเกิน 2 ก./วัน แก้ไขได้ด้วยการแบ่งให้วันละ 3-4 ครั้งหรือเปลี่ยนเป็น MPS รองลงมาคือกดไขกระดูก (เม็ดเลือดขาวต่ำ โลหิตจาง เกล็ดเลือดต่ำ) การติดเชื้อ CMV, HSV, BK virus และ hypogammaglobulinemia

MPA ไม่ถูกเมแทบอไลซ์ผ่าน CYP3A4 และไม่ใช่ substrate ของ P-gp จึงไม่มีปฏิกิริยากับ CYP3A4 inhibitor หรือ inducer แต่การดูดซึมลดลงเมื่อให้พร้อมยาลดกรดที่มีอะลูมิเนียมหรือแมกนีเซียม cholestyramine, sevelamer, เหล็ก และแคลเซียม ควรให้ห่างกัน และใช้ร่วมกับ allopurinol ได้โดยไม่ต้องปรับขนาด ซึ่งต่างจาก azathioprine โดยทั่วไปไม่จำเป็นต้องทำ TDM ประจำ เพราะ C0 สัมพันธ์กับ AUC ได้ไม่สม่ำเสมอ

Mycophenolate ก่อวิรูปทารกชัดเจน ทำให้แท้งในไตรมาสแรกและความพิการของหู ใบหน้า (ปากแหว่งเพดานโหว่) แขนขา และหัวใจ หญิงวัยเจริญพันธุ์ต้องตรวจการตั้งครรภ์ก่อนเริ่มยาและคุมกำเนิดที่มีประสิทธิภาพ ฉลากยาและแนวทาง ACR/EULAR แนะนำหยุดยาอย่างน้อย 6 สัปดาห์ก่อนตั้งครรภ์ (เอกสารประกอบระบุ 3 เดือน ซึ่งเป็นแนวทางที่ระมัดระวังกว่า) และเปลี่ยนเป็น azathioprine ซึ่งใช้ได้ระหว่างตั้งครรภ์ ฝ่ายชายที่ได้ยาควรใช้ถุงยางอนามัยระหว่างใช้ยาและอีก 90 วันหลังหยุดยาตามฉลาก

Azathioprine ถูกเปลี่ยนเป็น 6-MP แล้วเข้าสู่ 3 วิถี คือ (1) xanthine oxidase (XO) เปลี่ยนเป็น 6-thiouric acid ที่ไม่มีฤทธิ์ (2) thiopurine methyltransferase (TPMT) เปลี่ยนเป็น 6-methylmercaptopurine ที่ไม่มีฤทธิ์กดไขกระดูก และ (3) HGPRT เปลี่ยนเป็น 6-thioguanine nucleotides (6-TGN) ซึ่งเป็นสารออกฤทธิ์และเป็นสาเหตุของการกดไขกระดูก ขนาดที่ใช้ร่วมกับ CNI ในการปลูกถ่ายคือ 1-2 มก./กก./วัน

ผู้ที่มี TPMT หรือ NUDT15 ทำงานลดลงจะสะสม 6-TGN สูงและเสี่ยงกดไขกระดูกรุนแรง ควรตรวจก่อนเริ่มยา ตาม CPIC: ผู้ที่ทำงานลดลงบางส่วน (intermediate) เริ่มด้วยขนาดลดลง (ราว 30-80% ของขนาดปกติ) ส่วนผู้ที่ไม่ทำงาน (poor) ในโรคที่ไม่ใช่มะเร็งควรใช้ยาอื่นแทน หรือหากจำเป็นต้องใช้ ให้ลดขนาดลงอย่างมาก (ราว 10 เท่าและให้ 3 ครั้งต่อสัปดาห์) ความผิดปกติของ NUDT15 พบบ่อยในประชากรเอเชียตะวันออกรวมถึงไทย ขณะที่ TPMT ผิดปกติพบน้อยกว่าในชาวเอเชีย

Allopurinol และ febuxostat ยับยั้ง XO ทำให้ 6-MP ถูกเปลี่ยนไปเป็น 6-TGN มากขึ้นและกดไขกระดูกรุนแรงถึงชีวิตได้ หากจำเป็นต้องใช้ allopurinol ต้องลดขนาด azathioprine เหลือ 1/3-1/4 ของขนาดเดิม (ลดลง 66-75%) และติดตาม CBC ใกล้ชิด ส่วน febuxostat ห้ามใช้ร่วม ในผู้ป่วยปลูกถ่ายที่เป็นเกาต์ มักเปลี่ยน azathioprine เป็น mycophenolate แทน (เอกสารประกอบระบุให้ลดขนาด 25-50% ซึ่งน้อยกว่าที่ฉลากยากำหนด)

ผลข้างเคียงอื่นของ azathioprine ได้แก่ คลื่นไส้อาเจียน ตับอักเสบและ cholestasis ตับอ่อนอักเสบ (พบน้อย) และมะเร็งผิวหนังกับ lymphoma เมื่อใช้ระยะยาว ต้องติดตาม CBC และการทำงานของตับเป็นระยะ โดยเฉพาะทุก 1-2 สัปดาห์ในช่วงแรก