การนอนไม่หลับ

ตามเกณฑ์ DSM-5 insomnia disorder ต้องมีปัญหาการนอนอย่างน้อย 1 ลักษณะ (หลับยาก ซึ่งมักใช้เกณฑ์นานกว่า 30 นาที หลับไม่ต่อเนื่อง หรือตื่นเร็วแล้วหลับต่อไม่ได้) อย่างน้อย 3 คืนต่อสัปดาห์ ร่วมกับผลกระทบต่อการทำงานกลางวัน เช่น อ่อนเพลีย สมาธิลดลง อารมณ์แปรปรวน และเกิดขึ้นแม้มีโอกาสนอนเพียงพอ หากมีอาการนานอย่างน้อย 3 เดือนเรียกว่า chronic insomnia ส่วนที่น้อยกว่า 3 เดือนเรียกว่า short-term หรือ acute insomnia ซึ่งมักสัมพันธ์กับความเครียด การเจ็บป่วย หรือการเปลี่ยนสถานที่นอน

DSM-5 ไม่แบ่ง insomnia เป็นชนิดปฐมภูมิ (primary) และทุติยภูมิ (secondary) อีกต่อไป แต่ให้ระบุโรคร่วมไว้ เพราะการนอนไม่หลับมักเป็นปัญหาที่ต้องรักษาควบคู่กับโรคร่วม ควรใช้บันทึกการนอน (sleep diary) อย่างน้อย 1-2 สัปดาห์ และประเมินโรคร่วม ได้แก่ ภาวะซึมเศร้า วิตกกังวล ภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น (obstructive sleep apnea ซึ่งมีอาการนอนกรน หยุดหายใจ และง่วงกลางวัน) โรคขาอยู่ไม่สุข (restless legs syndrome) ความปวด ปัสสาวะกลางคืน กรดไหลย้อน และภาวะไทรอยด์เป็นพิษ

ยาและสารที่ทำให้นอนไม่หลับ ได้แก่ SSRI, SNRI, bupropion, MAOI, ยากระตุ้นประสาท (methylphenidate, amphetamine), ยาลดน้ำมูก (pseudoephedrine, phenylephrine), corticosteroids, beta-2 agonist, theophylline, beta-blocker (ลดการหลั่ง melatonin), ยาขับปัสสาวะที่รับประทานตอนเย็น (ปัสสาวะกลางคืน), levothyroxine ขนาดเกิน, คาเฟอีน, นิโคติน และแอลกอฮอล์ (ช่วยให้หลับเร็วแต่ทำให้ตื่นกลางดึก) รวมถึงการถอนยานอนหลับหรือ opioid การแก้ไขมักทำได้โดยย้ายเวลารับประทานยาเป็นตอนเช้าหรือลดขนาด

CBT-I เป็นการรักษาทางเลือกแรกสำหรับ chronic insomnia ตามแนวทาง American College of Physicians 2016, AASM 2021 และ European Sleep Research Society 2023 เพราะได้ผลใกล้เคียงยาในระยะสั้นและผลคงอยู่นานกว่าหลังหยุดการรักษาโดยไม่มีความเสี่ยงจากยา ประกอบด้วยการควบคุมสิ่งเร้า (stimulus control) การจำกัดเวลาบนเตียง (sleep restriction) การปรับความคิดที่ผิดเกี่ยวกับการนอน (cognitive therapy) การฝึกผ่อนคลาย (relaxation) และการให้ความรู้เรื่องสุขอนามัยการนอน ทั้งนี้ AASM แนะนำว่าไม่ควรใช้การให้ความรู้เรื่องสุขอนามัยการนอนเพียงอย่างเดียวเป็นการรักษา

หลักการควบคุมสิ่งเร้า คือ ใช้เตียงเฉพาะการนอน (และกิจกรรมทางเพศ) เข้านอนเมื่อง่วงเท่านั้น หากนอนแล้วไม่หลับภายในประมาณ 20 นาทีให้ลุกออกจากเตียงไปทำกิจกรรมเงียบๆ แล้วกลับมาเมื่อง่วง ตื่นเวลาเดิมทุกวันรวมถึงวันหยุด และไม่งีบกลางวัน การจำกัดเวลาบนเตียงคือให้เวลาบนเตียงเท่ากับเวลาที่หลับได้จริงโดยเฉลี่ย (โดยทั่วไปไม่น้อยกว่า 5 ชั่วโมง) แล้วค่อยๆ เพิ่มครั้งละ 15-30 นาทีเมื่อประสิทธิภาพการนอน (sleep efficiency) มากกว่าร้อยละ 85-90

สุขอนามัยการนอนที่ควรแนะนำ ได้แก่ งดคาเฟอีนหลังเที่ยงวัน หลีกเลี่ยงแอลกอฮอล์และบุหรี่ก่อนนอน ไม่รับประทานอาหารมื้อหนักก่อนนอน ออกกำลังกายสม่ำเสมอแต่ไม่ใกล้เวลานอน จัดห้องนอนให้มืด เงียบ และเย็น หลีกเลี่ยงหน้าจอโทรศัพท์และแสงจ้าก่อนนอน และรับแสงแดดตอนเช้าเพื่อปรับนาฬิกาชีวภาพ

เมื่อ CBT-I ไม่ได้ผลเพียงพอหรือเข้าถึงไม่ได้ อาจใช้ยาร่วมในระยะสั้น แนวทาง AASM 2017 (ระดับคำแนะนำอ่อน) แนะนำยาสำหรับปัญหาหลับยาก (sleep onset) ได้แก่ zolpidem, zaleplon, eszopiclone, ramelteon, triazolam และ temazepam และสำหรับปัญหาหลับไม่ต่อเนื่อง (sleep maintenance) ได้แก่ suvorexant, low-dose doxepin (3-6 มก.), eszopiclone, zolpidem และ temazepam ยาที่ AASM แนะนำไม่ให้ใช้สำหรับ chronic insomnia ได้แก่ diphenhydramine, trazodone, melatonin, valerian, tryptophan และ tiagabine เพราะหลักฐานประสิทธิภาพไม่เพียงพอเมื่อเทียบกับความเสี่ยง

แนวทาง ESRS 2023 แนะนำ benzodiazepine receptor agonist (BZD และ Z-drug) สำหรับการใช้ระยะสั้นไม่เกิน 4 สัปดาห์ ยากลุ่ม dual orexin receptor antagonist (DORA) เช่น lemborexant, suvorexant และ daridorexant อาจใช้ได้นานถึง 3 เดือนหรือนานกว่าในบางราย เพราะไม่ค่อยเกิดการดื้อยา ติดยา หรือนอนไม่หลับตีกลับ และ melatonin ชนิดออกฤทธิ์นาน 2 มก. ใช้ได้ในผู้ที่อายุ 55 ปีขึ้นไป ส่วนผู้ที่นอนไม่หลับร่วมกับภาวะซึมเศร้า ควรรักษาโรคซึมเศร้าด้วยยาต้านเศร้าที่มีฤทธิ์ง่วงในขนาดที่รักษาโรคซึมเศร้า เช่น mirtazapine หรือ trazodone ร่วมกับ CBT-I

ข้อมูลใน PC-1 ระบุว่าในประเทศไทย zolpidem ชนิดออกฤทธิ์ทันทีและ lemborexant มีจำหน่าย ขณะที่ zolpidem ชนิดออกฤทธิ์นานและ zaleplon ไม่มีจำหน่าย benzodiazepine ที่ใช้บ่อยในไทย ได้แก่ lorazepam, alprazolam, clonazepam และ diazepam ยาที่ออกฤทธิ์สั้นเหมาะกับปัญหาหลับยาก แต่ทำให้ลืมเหตุการณ์ (anterograde amnesia) และนอนไม่หลับตีกลับได้ง่าย ยาที่ออกฤทธิ์ยาว เช่น diazepam และ clonazepam ช่วยปัญหาตื่นกลางดึกแต่ทำให้ง่วงตกค้างในวันรุ่งขึ้นและสะสมในผู้สูงอายุ

Zolpidem ชนิดออกฤทธิ์ทันที ขนาดเริ่มต้น 5 มก. ในผู้หญิงและผู้สูงอายุ และ 5-10 มก. ในผู้ชาย (US FDA ลดขนาดในผู้หญิงในปี 2013 เพราะระดับยาตอนเช้าสูงกว่าจนขับรถได้ไม่ปลอดภัย) รับประทานทันทีก่อนเข้านอนเมื่อมีเวลานอนอย่างน้อย 7-8 ชั่วโมง ไม่ควรรับประทานพร้อมหรือหลังอาหารไขมันสูงเพราะทำให้ออกฤทธิ์ช้าลง Eszopiclone เริ่ม 1 มก. สูงสุด 3 มก. (ผู้สูงอายุไม่เกิน 2 มก.) Lemborexant 5 มก. (สูงสุด 10 มก.) และ suvorexant 10 มก. (สูงสุด 20 มก.) รับประทานก่อนนอนเมื่อมีเวลานอนอย่างน้อย 7 ชั่วโมง

Ramelteon 8 มก. รับประทานภายใน 30 นาทีก่อนนอน ไม่รับประทานพร้อมอาหารไขมันสูง และห้ามใช้ร่วมกับ fluvoxamine ซึ่งยับยั้ง CYP1A2 อย่างแรง Low-dose doxepin 3-6 มก. รับประทานภายใน 30 นาทีก่อนนอนและไม่ควรรับประทานภายใน 3 ชั่วโมงหลังอาหาร ขนาดนี้ออกฤทธิ์เฉพาะต่อ H1 receptor โดยแทบไม่มีฤทธิ์ต้าน cholinergic Melatonin ชนิดออกฤทธิ์นาน 2 มก. รับประทาน 1-2 ชั่วโมงก่อนนอนหลังอาหาร

Benzodiazepine ที่ใช้เป็นยานอนหลับ ได้แก่ lorazepam 0.5-2 มก. ก่อนนอน, temazepam 7.5-30 มก. และ triazolam 0.125-0.25 มก. triazolam ห้ามใช้ร่วมกับยาที่ยับยั้ง CYP3A4 อย่างแรง เช่น ketoconazole, itraconazole และ ritonavir เพราะระดับยาเพิ่มขึ้นหลายเท่า เช่นเดียวกับยากลุ่ม DORA ที่ไม่แนะนำให้ใช้ร่วมกับ strong CYP3A4 inhibitor ส่วน lorazepam และ temazepam ถูกกำจัดด้วย glucuronidation จึงมีปฏิกิริยาทางเอนไซม์น้อยและเหมาะกว่าในผู้ที่มีโรคตับ

ยากลุ่ม Z-drugs (zolpidem, eszopiclone, zaleplon) มีคำเตือนกรอบดำจาก US FDA ปี 2019 เรื่องพฤติกรรมซับซ้อนขณะหลับ (complex sleep behaviors) เช่น เดินละเมอ ขับรถ ทำอาหาร หรือรับประทานอาหารขณะหลับโดยจำไม่ได้ ซึ่งทำให้บาดเจ็บรุนแรงหรือเสียชีวิตได้ แม้ใช้ครั้งแรกหรือในขนาดปกติ ต้องหยุดยาทันทีและห้ามใช้ยากลุ่มนี้อีกในผู้ที่เคยเกิด ความเสี่ยงเพิ่มขึ้นเมื่อใช้ร่วมกับแอลกอฮอล์หรือยากดประสาทอื่น

Benzodiazepine และ Z-drug ทำให้ง่วงตกค้าง สมาธิและการขับรถบกพร่องในวันรุ่งขึ้น หลงลืม หกล้ม กระดูกสะโพกหัก ดื้อยา ติดยา และนอนไม่หลับตีกลับเมื่อหยุดยา benzodiazepine ใช้ร่วมกับ opioid หรือแอลกอฮอล์จะกดการหายใจจนเสียชีวิตได้ (คำเตือนกรอบดำ) และควรหลีกเลี่ยงในผู้ที่มีภาวะหยุดหายใจขณะหลับที่ยังไม่ได้รักษา โรคปอดรุนแรง หญิงตั้งครรภ์ และผู้ที่มีประวัติใช้สารเสพติด ยากลุ่ม DORA อาจทำให้ง่วงตกค้าง ฝันผิดปกติ อัมพาตขณะหลับ (sleep paralysis) และอาการคล้าย cataplexy จึงห้ามใช้ในผู้ป่วย narcolepsy

AGS Beers Criteria 2023 แนะนำให้หลีกเลี่ยง benzodiazepine และ Z-drug ในผู้สูงอายุ เพราะเพิ่มความเสี่ยงสับสน หกล้ม กระดูกหัก และอุบัติเหตุทางรถยนต์ โดยมีประโยชน์ต่อการนอนเพียงเล็กน้อย และให้หลีกเลี่ยง first-generation antihistamine เช่น diphenhydramine, doxylamine และ hydroxyzine รวมถึง doxepin ขนาดมากกว่า 6 มก./วัน เพราะฤทธิ์ต้าน cholinergic ทางเลือกที่เหมาะกว่าในผู้สูงอายุ คือ CBT-I, low-dose doxepin, ramelteon หรือ melatonin และ DORA โดยใช้ขนาดต่ำ

ผู้ที่ใช้ benzodiazepine หรือ Z-drug ทุกคืนนานหลายสัปดาห์ไม่ควรหยุดทันที เพราะเสี่ยงนอนไม่หลับตีกลับ วิตกกังวล มือสั่น และในรายที่ใช้ขนาดสูงนานอาจเกิดชักหรือ delirium ควรค่อยๆ ลดขนาดประมาณร้อยละ 10-25 ทุก 2 สัปดาห์ (หรือช้ากว่านั้นเมื่อใกล้หยุด) ร่วมกับเริ่ม CBT-I ซึ่งเพิ่มโอกาสหยุดยาได้สำเร็จ ผู้ที่ใช้ยาออกฤทธิ์สั้นอาจเปลี่ยนเป็นยาออกฤทธิ์ยาว เช่น diazepam ในขนาดเทียบเท่าแล้วจึงลดขนาด

ควรนัดประเมินซ้ำเป็นระยะว่ายังจำเป็นต้องใช้ยาหรือไม่ ใช้ขนาดต่ำที่สุดที่ได้ผลและระยะสั้นที่สุด หรือใช้เป็นครั้งคราวเมื่อจำเป็น ผู้ป่วยต้องหลีกเลี่ยงแอลกอฮอล์ ไม่ขับรถหรือทำงานกับเครื่องจักรหากยังง่วงในตอนเช้า และไม่ซื้อยาแก้แพ้ชนิดง่วงมาใช้เป็นยานอนหลับเอง สมุนไพร เช่น valerian มีหลักฐานประสิทธิภาพไม่เพียงพอ