วัยหมดประจำเดือนและฮอร์โมนทดแทน

Perimenopause (วัยใกล้หมดระดู) เริ่มเมื่อรอบระดูไม่สม่ำเสมอจนถึง 12 เดือนหลังระดูครั้งสุดท้าย ใช้เวลาเฉลี่ยประมาณ 4 ปี ในช่วงนี้ follicle ในรังไข่ลดลง inhibin ลดลง FSH จึงสูงขึ้น รอบระดูสั้นลงแล้วห่างขึ้น และมีรอบที่ไม่ตกไข่บ่อย Postmenopause คือช่วงหลังหมดระดูอย่างถาวร ส่วน surgical menopause เกิดจากการผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้างออก ซึ่งทำให้อาการเกิดขึ้นทันทีและรุนแรงกว่า ปัจจัยที่ทำให้หมดระดูเร็ว ได้แก่ การสูบบุหรี่ (เร็วขึ้นเฉลี่ยประมาณ 1.5 ปี) ภาวะทุพโภชนาการ และการผ่าตัดมดลูก

ในผู้หญิงอายุ 45 ปีขึ้นไปที่มีอาการเข้าได้ วินิจฉัยจากอาการโดยไม่จำเป็นต้องตรวจฮอร์โมน การตรวจ FSH (มักมากกว่า 30-40 IU/L) และ estradiol ใช้เมื่ออายุน้อยกว่า 45 ปี ผู้ที่ผ่าตัดมดลูกออกแล้ว หรือกรณีไม่แน่ใจ ภาวะรังไข่หยุดทำงานก่อนอายุ 40 ปี (premature ovarian insufficiency, POI) และการหมดระดูก่อนอายุ 45 ปี เพิ่มความเสี่ยงโรคกระดูกพรุน โรคหัวใจและหลอดเลือด และสมองเสื่อม ผู้หญิงกลุ่มนี้ควรได้รับฮอร์โมนทดแทนอย่างน้อยจนถึงอายุเฉลี่ยของการหมดระดูตามธรรมชาติ (ประมาณ 51 ปี) หากไม่มีข้อห้าม

ข้อบ่งชี้หลักของฮอร์โมนทดแทนแบบออกฤทธิ์ทั่วร่างกาย ได้แก่ อาการร้อนวูบวาบและเหงื่อออกกลางคืนระดับปานกลางถึงรุนแรงที่รบกวนชีวิตประจำวัน การป้องกันกระดูกพรุนในผู้ที่มีความเสี่ยงกระดูกหักสูงและอยู่ในช่วงอายุที่เหมาะสม และภาวะ POI หรือหมดระดูก่อนวัย ส่วนอาการช่องคลอดแห้งเพียงอย่างเดียวใช้เอสโตรเจนเฉพาะที่ทางช่องคลอด ไม่ควรเริ่มฮอร์โมนทดแทนเพื่อป้องกันโรคหัวใจ โรคหลอดเลือดสมอง หรือสมองเสื่อม

แนวทาง The Menopause Society (NAMS) 2022 ระบุว่าในผู้หญิงที่อายุน้อยกว่า 60 ปี หรือหมดระดูไม่เกิน 10 ปี และไม่มีข้อห้าม ประโยชน์ของฮอร์โมนทดแทนมากกว่าความเสี่ยงสำหรับการรักษาอาการร้อนวูบวาบและการป้องกันกระดูกหัก (timing hypothesis) การเริ่มฮอร์โมนหลังอายุ 60 ปี หรือหมดระดูเกิน 10-20 ปี มีความเสี่ยงโรคหลอดเลือดหัวใจ หลอดเลือดสมอง VTE และสมองเสื่อมสูงขึ้น ไม่มีการกำหนดระยะเวลาการใช้สูงสุดตายตัว แต่ต้องใช้ขนาดที่เหมาะสมและทบทวนความจำเป็นทุกปี

ข้อห้ามใช้ฮอร์โมนทดแทน ได้แก่ มะเร็งเต้านมในปัจจุบันหรืออดีตหรือสงสัย มะเร็งที่ไวต่อเอสโตรเจน เลือดออกทางช่องคลอดที่ยังไม่ทราบสาเหตุ ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวที่ยังไม่ได้รักษา ประวัติหรือกำลังเป็น VTE ภาวะลิ่มเลือดง่าย โรคหลอดเลือดแดง เช่น กล้ามเนื้อหัวใจตาย เจ็บหน้าอก หรือโรคหลอดเลือดสมอง ความดันโลหิตสูงที่ยังไม่ได้รักษา โรคตับที่ยังมีการอักเสบ porphyria cutanea tarda และการตั้งครรภ์

ผู้หญิงที่ผ่าตัดมดลูกออกแล้วใช้เอสโตรเจนเดี่ยวได้ต่อเนื่องทุกวัน ส่วนผู้ที่ยังมีมดลูกต้องได้รับโปรเจสโตเจนร่วมเสมอ เพราะเอสโตรเจนเดี่ยวกระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูกจนเกิดภาวะหนาตัวและมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ในช่วง perimenopause หรือระดูครั้งสุดท้ายไม่ถึง 12 เดือน ใช้แบบ sequential (cyclic) คือเอสโตรเจนทุกวันร่วมกับโปรเจสโตเจน 12-14 วันต่อเดือน ซึ่งจะมีเลือดออกคล้ายระดูทุกเดือน เมื่อหมดระดูเกิน 12 เดือนแล้วใช้แบบ continuous combined คือเอสโตรเจนและโปรเจสโตเจนทุกวัน ซึ่งไม่มีเลือดออกเป็นรอบ เลือดออกกะปริบกะปรอยพบได้ใน 3-6 เดือนแรก หากเกิน 6 เดือนหรือเกิดขึ้นใหม่ภายหลังต้องตรวจหาสาเหตุ

เอสโตรเจนชนิดรับประทาน ได้แก่ conjugated equine estrogen (CEE) 0.3-0.625 มก./วัน และ estradiol หรือ estradiol valerate 1-2 มก./วัน ชนิดผ่านผิวหนัง ได้แก่ แผ่นแปะ estradiol 25-50 มคก./24 ชม. และเจล estradiol โปรเจสโตเจนที่ใช้ ได้แก่ medroxyprogesterone acetate (MPA) 2.5-5 มก./วันแบบต่อเนื่องหรือ 5-10 มก. 12-14 วันต่อเดือน micronized progesterone 100 มก./วันต่อเนื่องหรือ 200 มก. 12-14 วันต่อเดือน dydrogesterone และห่วงอนามัยชนิดมี levonorgestrel 52 มก. ซึ่งป้องกันเยื่อบุโพรงมดลูกได้โดยมีผลทั่วร่างกายน้อย

เอสโตรเจนชนิดรับประทานผ่านการเปลี่ยนแปลงที่ตับครั้งแรก (first-pass) เพิ่มการสร้าง clotting factors, triglyceride และ angiotensinogen ส่วนชนิดผ่านผิวหนังไม่เพิ่มความเสี่ยง VTE อย่างชัดเจน จึงเหมาะกว่าในผู้ที่มีปัจจัยเสี่ยงลิ่มเลือด อ้วน ไตรกลีเซอไรด์สูง โรคถุงน้ำดี ไมเกรน ความดันโลหิตสูง หรือสูบบุหรี่ Tibolone 2.5 มก./วัน เป็นสเตียรอยด์สังเคราะห์ที่มีเมแทบอไลต์ออกฤทธิ์ทั้งเอสโตรเจน โปรเจสโตเจน และแอนโดรเจน ลดอาการร้อนวูบวาบและเพิ่มมวลกระดูก ใช้ในผู้ที่หมดระดูเกิน 12 เดือนแล้ว แต่เพิ่มความเสี่ยงโรคหลอดเลือดสมองในผู้ที่อายุมากกว่า 60 ปี และไม่ควรใช้ในผู้ที่มีประวัติมะเร็งเต้านม

การศึกษา Women's Health Initiative (WHI) พบว่าการใช้ CEE ร่วมกับ MPA เพิ่มความเสี่ยงมะเร็งเต้านมเมื่อใช้นานกว่าประมาณ 3-5 ปี เพิ่ม VTE และโรคหลอดเลือดสมอง ส่วนการใช้ CEE เดี่ยวในผู้ที่ตัดมดลูกแล้วไม่เพิ่มหรือลดความเสี่ยงมะเร็งเต้านมเล็กน้อย การวิเคราะห์ภายหลังพบว่าความเสี่ยงสัมบูรณ์ต่ำในผู้ที่เริ่มใช้ก่อนอายุ 60 ปี ความเสี่ยงมะเร็งเต้านมสัมพันธ์กับโปรเจสโตเจนและระยะเวลาการใช้ micronized progesterone และ dydrogesterone อาจมีความเสี่ยงต่ำกว่าโปรเจสตินสังเคราะห์

ความเสี่ยงอื่น ได้แก่ มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกเมื่อใช้เอสโตรเจนเดี่ยวในผู้ที่มีมดลูก โรคถุงน้ำดี และเจ็บคัดเต้านมหรือเลือดออกผิดปกติ ผู้ใช้ควรตรวจเต้านมและตรวจแมมโมแกรมตามแนวทาง และต้องรีบพบแพทย์เมื่อมีเลือดออกทางช่องคลอดผิดปกติ ปวดบวมน่อง เจ็บหน้าอก หรืออาการทางระบบประสาท เมื่อต้องการหยุดยา การค่อยๆ ลดขนาดหรือหยุดทันทีมีอัตราการกลับเป็นซ้ำของอาการร้อนวูบวาบใกล้เคียงกัน

ผู้ที่มีข้อห้ามใช้ฮอร์โมน เช่น มีประวัติมะเร็งเต้านม หรือไม่ต้องการใช้ฮอร์โมน มีทางเลือกที่มีหลักฐานตามแนวทาง NAMS 2023 ได้แก่ ยากลุ่ม SSRI และ SNRI เช่น paroxetine mesylate 7.5 มก./วัน (ได้รับอนุมัติจาก US FDA สำหรับข้อบ่งใช้นี้), venlafaxine 37.5-75 มก./วัน, desvenlafaxine 100 มก./วัน, escitalopram และ citalopram ยาเหล่านี้ออกฤทธิ์ภายใน 1-2 สัปดาห์และใช้ขนาดต่ำกว่าการรักษาโรคซึมเศร้า ผลข้างเคียงคือคลื่นไส้ ปากแห้ง ท้องผูก และง่วงซึม

ผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่ใช้ tamoxifen ต้องหลีกเลี่ยง paroxetine และ fluoxetine เพราะยับยั้ง CYP2D6 อย่างแรง ทำให้การเปลี่ยน tamoxifen เป็นเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ (endoxifen) ลดลง ควรเลือก venlafaxine, desvenlafaxine หรือ gabapentin แทน Gabapentin 300-900 มก./วัน (มักให้ก่อนนอน) เหมาะกับผู้ที่มีเหงื่อออกกลางคืนและนอนไม่หลับ แต่ทำให้ง่วงและเวียนศีรษะ Clonidine 0.1 มก./วันได้ผลน้อยกว่าและมีผลข้างเคียงความดันต่ำ ปากแห้ง ง่วง จึงใช้น้อยลง

Fezolinetant 45 มก./วัน เป็น neurokinin-3 receptor antagonist ออกฤทธิ์ต่อศูนย์ควบคุมอุณหภูมิใน hypothalamus ลดอาการร้อนวูบวาบได้ดี แต่อาจทำให้เกิดพิษต่อตับ ต้องตรวจการทำงานของตับก่อนเริ่มยาและเป็นระยะในช่วงแรก ส่วนผลิตภัณฑ์สมุนไพรและ phytoestrogen เช่น isoflavone จากถั่วเหลือง และ black cohosh มีหลักฐานไม่สม่ำเสมอ NAMS 2023 จึงไม่แนะนำ มาตรการที่มีหลักฐานสนับสนุน ได้แก่ การบำบัดความคิดและพฤติกรรม (CBT) การสะกดจิตทางคลินิก และการลดน้ำหนัก

Genitourinary syndrome of menopause ได้แก่ ช่องคลอดแห้ง แสบ เจ็บขณะมีเพศสัมพันธ์ ปัสสาวะบ่อย และติดเชื้อทางเดินปัสสาวะซ้ำ เริ่มจากสารหล่อลื่นและสารให้ความชุ่มชื้นในช่องคลอดที่ไม่มีฮอร์โมน หากไม่ดีขึ้นให้ใช้เอสโตรเจนขนาดต่ำทางช่องคลอด เช่น estradiol vaginal tablet 10 มคก. วันละครั้ง 2 สัปดาห์แล้วลดเป็นสัปดาห์ละ 2 ครั้ง ครีม CEE หรือ estriol ยาเหล่านี้ดูดซึมเข้ากระแสเลือดน้อยมาก จึงโดยทั่วไปไม่ต้องใช้โปรเจสโตเจนร่วม และใช้ได้ระยะยาว ในผู้ที่มีประวัติมะเร็งเต้านมควรปรึกษาแพทย์ผู้รักษามะเร็งก่อน

การป้องกันกระดูกพรุนในวัยหมดระดู ได้แก่ แคลเซียมรวมจากอาหารและยาเสริมประมาณ 1,000-1,200 มก./วัน วิตามินดี 800-1,000 IU/วัน การออกกำลังกายแบบลงน้ำหนักและฝึกกล้ามเนื้อ งดบุหรี่และจำกัดแอลกอฮอล์ calcium carbonate มีแคลเซียมร้อยละ 40 ต้องอาศัยกรดในการดูดซึมจึงควรรับประทานพร้อมอาหาร ส่วน calcium citrate มีแคลเซียมร้อยละ 21-24 ดูดซึมได้โดยไม่ต้องพึ่งกรดจึงรับประทานเวลาใดก็ได้และเหมาะกับผู้ที่ใช้ยาลดกรด ควรแบ่งรับประทานครั้งละไม่เกิน 500-600 มก. ของแคลเซียม ผู้ที่เป็นโรคกระดูกพรุนหรือเสี่ยงกระดูกหักสูงควรได้รับยาเฉพาะ เช่น bisphosphonate ซึ่งต้องรับประทานขณะท้องว่างพร้อมน้ำเปล่าเต็มแก้วและห้ามนอนราบอย่างน้อย 30-60 นาที หรือ raloxifene ซึ่งลดกระดูกสันหลังหักและมะเร็งเต้านมแต่เพิ่ม VTE และอาการร้อนวูบวาบ