ยากลุ่ม NSAIDs ภาพรวม

COX-1 เป็นเอนไซม์ที่มีอยู่ตลอดเวลา (constitutive) ในเนื้อเยื่อเกือบทุกชนิด ทำหน้าที่สร้าง prostaglandin ที่ปกป้องเยื่อบุกระเพาะอาหาร (เพิ่มเมือกและไบคาร์บอเนต ลดการหลั่งกรด) ควบคุมการไหลเวียนเลือดที่ไต และสร้าง thromboxane A2 (TXA2) ในเกล็ดเลือดซึ่งกระตุ้นการเกาะกลุ่มของเกล็ดเลือดและหดหลอดเลือด ส่วน COX-2 ถูกเหนี่ยวนำให้เพิ่มขึ้นในภาวะอักเสบ สร้าง prostaglandin ที่ก่อให้เกิดการปวด บวม และไข้ แต่ COX-2 ก็พบได้ตามปกติที่ไตและเซลล์บุผนังหลอดเลือด ซึ่งสร้าง prostacyclin (PGI2) ที่ขยายหลอดเลือดและต้านการเกาะกลุ่มของเกล็ดเลือด

การยับยั้ง COX-1 อธิบายผลข้างเคียงต่อกระเพาะอาหารและฤทธิ์ต้านเกล็ดเลือด ขณะที่การยับยั้ง COX-2 ให้ฤทธิ์แก้ปวดและต้านการอักเสบ ยาที่จำเพาะต่อ COX-2 จึงระคายเคืองทางเดินอาหารน้อยกว่า แต่เนื่องจากลด PGI2 โดยไม่ลด TXA2 ในเกล็ดเลือด สมดุลจึงเอียงไปทางการเกิดลิ่มเลือด ซึ่งเป็นกลไกที่อธิบายความเสี่ยงต่อหัวใจและหลอดเลือดของยากลุ่ม coxib นอกจากนี้ยาทุกชนิดที่ยับยั้ง COX-2 ที่ไตยังทำให้เกิดการคั่งของเกลือและน้ำได้เช่นเดียวกัน

NSAIDs แบ่งตามความจำเพาะได้ 3 กลุ่ม ได้แก่ non-selective NSAIDs (traditional NSAIDs) เช่น aspirin, ibuprofen, naproxen, diclofenac, indomethacin, piroxicam, mefenamic acid, ketoprofen, sulindac กลุ่มที่ค่อนข้างจำเพาะต่อ COX-2 (preferential COX-2 inhibitor) เช่น meloxicam, etodolac, nimesulide และกลุ่มที่จำเพาะต่อ COX-2 สูง (coxibs) ได้แก่ celecoxib, etoricoxib และ parecoxib ชนิดฉีด ยากลุ่ม coxib บางชนิดถูกถอนออกจากตลาดเพราะความเสี่ยงต่อหัวใจและหลอดเลือดหรือพิษต่อตับ ได้แก่ rofecoxib, valdecoxib และ lumiracoxib

Aspirin แตกต่างจาก NSAIDs อื่นเพราะจับกับ COX-1 แบบไม่ผันกลับ (acetylation ที่ serine 530) ฤทธิ์ต้านเกล็ดเลือดจึงคงอยู่ตลอดอายุเกล็ดเลือด (ประมาณ 7-10 วัน) ขณะที่ NSAIDs อื่นจับแบบผันกลับได้ ฤทธิ์ต้านเกล็ดเลือดจึงหมดไปเมื่อยาถูกกำจัด Paracetamol มีฤทธิ์ยับยั้งการสร้าง prostaglandin ในระบบประสาทส่วนกลางเป็นหลัก จึงแก้ปวดลดไข้ได้ แต่มีฤทธิ์ต้านการอักเสบน้อยมาก และไม่ถือเป็น NSAID

NSAIDs ทำให้เกิดอาการปวดท้อง อาหารไม่ย่อย แผลในกระเพาะอาหารและลำไส้เล็กส่วนต้น ไปจนถึงเลือดออกและกระเพาะทะลุ ซึ่งอาจเกิดโดยไม่มีอาการเตือน ปัจจัยเสี่ยงสำคัญตามแนวทาง American College of Gastroenterology (ACG) 2009 ได้แก่ ประวัติแผลที่มีภาวะแทรกซ้อน (เลือดออกหรือทะลุ) ซึ่งเป็นปัจจัยเสี่ยงสูงสุด อายุมากกว่า 65 ปี การใช้ NSAIDs ขนาดสูงหรือหลายชนิดร่วมกัน ประวัติแผลที่ไม่มีภาวะแทรกซ้อน และการใช้ aspirin (รวมขนาดต่ำ) corticosteroid หรือยาต้านการแข็งตัวของเลือดร่วมด้วย ยาที่มีค่าครึ่งชีวิตยาวหรือมี enterohepatic circulation เช่น piroxicam, indomethacin และ sulindac มีความเสี่ยงต่อทางเดินอาหารสูงกว่า ibuprofen ขนาดต่ำ

ACG แบ่งความเสี่ยงเป็นต่ำ (ไม่มีปัจจัยเสี่ยง) ปานกลาง (1-2 ปัจจัย) และสูง (เคยมีแผลที่มีภาวะแทรกซ้อน หรือมีมากกว่า 2 ปัจจัย) ผู้ที่เสี่ยงปานกลางควรใช้ NSAID ร่วมกับ proton pump inhibitor (PPI) หรือ misoprostol ผู้ที่เสี่ยงสูงควรเลี่ยง NSAIDs หากเลี่ยงไม่ได้ให้ใช้ COX-2 inhibitor ร่วมกับ PPI หรือ misoprostol ผู้ที่ต้องใช้ aspirin ขนาดต่ำป้องกันโรคหัวใจ (ความเสี่ยงหัวใจสูง) ควรใช้ naproxen ร่วมกับ PPI และผู้ที่เสี่ยงสูงทั้งด้านทางเดินอาหารและหัวใจควรหลีกเลี่ยง NSAIDs และ coxib ทั้งหมด ผู้ที่มีประวัติแผลและจะใช้ NSAIDs ระยะยาวควรตรวจและกำจัดเชื้อ Helicobacter pylori ก่อน

PPI ขนาดมาตรฐาน (เช่น omeprazole 20 มก. วันละครั้ง) ลดแผลได้ทั้งในกระเพาะอาหารและลำไส้เล็กส่วนต้น Misoprostol 200 ไมโครกรัม วันละ 2-4 ครั้ง ลดแผลและภาวะแทรกซ้อนได้ แต่ทำให้ท้องเสียและปวดท้องบ่อย และห้ามใช้ในหญิงตั้งครรภ์เพราะทำให้มดลูกบีบตัว H2-receptor antagonist ขนาดมาตรฐานป้องกันได้เฉพาะแผลที่ลำไส้เล็กส่วนต้น ไม่ป้องกันแผลในกระเพาะอาหาร ต้องใช้ขนาดสองเท่าจึงจะป้องกันแผลในกระเพาะได้ ยาเคลือบกระเพาะหรือยาลดกรดไม่ได้ป้องกันแผลจาก NSAIDs การใช้ยาเม็ดเคลือบ enteric-coated หรือยาเหน็บก็ไม่ได้ลดความเสี่ยงแผล เพราะกลไกหลักเป็นผลทั่วร่างกายจากการยับยั้ง prostaglandin ไม่ใช่การระคายเคืองเฉพาะที่เพียงอย่างเดียว

U.S. FDA ปรับคำเตือนในปี 2015 ว่า NSAIDs ที่ไม่ใช่ aspirin ทั้งชนิด non-selective และ coxib เพิ่มความเสี่ยงกล้ามเนื้อหัวใจตายและโรคหลอดเลือดสมอง ความเสี่ยงเกิดได้ตั้งแต่สัปดาห์แรกของการใช้ยา เพิ่มขึ้นตามขนาดยาและระยะเวลา และพบได้ทั้งในผู้ที่มีหรือไม่มีโรคหัวใจ แต่ผู้ที่มีโรคหัวใจอยู่เดิมมีความเสี่ยงสัมบูรณ์สูงกว่า NSAIDs ห้ามใช้ในช่วงผ่าตัดทำทางเบี่ยงหลอดเลือดหัวใจ (CABG) ข้อมูลโดยรวมชี้ว่า naproxen มีความเสี่ยงต่อหัวใจและหลอดเลือดต่ำที่สุดในกลุ่ม ขณะที่ diclofenac และ ibuprofen ขนาดสูงมีความเสี่ยงสูงกว่า การศึกษา PRECISION พบว่า celecoxib ขนาดปานกลางมีความปลอดภัยด้านหัวใจไม่ด้อยกว่า naproxen และ ibuprofen

NSAIDs ทำให้ความดันโลหิตเพิ่มขึ้นเฉลี่ยประมาณ 5 mmHg และลดประสิทธิภาพของยาลดความดันกลุ่ม ACEI, ARB, beta-blocker และยาขับปัสสาวะ (ผลต่อ calcium channel blocker น้อยกว่า) ทำให้เกิดการคั่งของโซเดียมและน้ำจนหัวใจล้มเหลวกำเริบได้ แนวทางโรคหัวใจล้มเหลวจึงแนะนำให้หลีกเลี่ยง NSAIDs ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ รวมถึงควรหลีกเลี่ยงในผู้ที่มีโรคหลอดเลือดหัวใจ โรคหลอดเลือดสมอง หรือความดันโลหิตสูงที่ควบคุมไม่ได้

Ibuprofen แย่งจับตำแหน่งเดียวกับ aspirin บน COX-1 ของเกล็ดเลือด หากรับประทาน ibuprofen ก่อน aspirin ขนาดต่ำ จะขัดขวางการ acetylation ของ aspirin ทำให้ฤทธิ์ป้องกันโรคหัวใจลดลง U.S. FDA แนะนำว่าผู้ที่ใช้ aspirin ชนิดออกฤทธิ์ทันทีขนาดต่ำ หากต้องรับประทาน ibuprofen เป็นครั้งคราว ให้รับประทาน ibuprofen หลัง aspirin อย่างน้อย 30 นาที หรือก่อน aspirin มากกว่า 8 ชั่วโมง naproxen อาจมีอันตรกิริยาลักษณะเดียวกัน ส่วน celecoxib และ diclofenac รบกวนน้อยกว่า ในผู้ที่ต้องใช้ยาแก้ปวดเป็นประจำร่วมกับ aspirin ควรพิจารณา paracetamol ก่อน

Prostaglandin ขยายหลอดเลือด afferent arteriole เพื่อคงการไหลเวียนเลือดไปที่ไต โดยเฉพาะในภาวะที่ปริมาตรเลือดลดลง เช่น ขาดน้ำ ท้องเสีย หัวใจล้มเหลว ตับแข็ง หรือได้ยาขับปัสสาวะ NSAIDs จึงทำให้เกิดไตวายเฉียบพลันแบบ hemodynamic นอกจากนี้ยังทำให้โพแทสเซียมในเลือดสูง (ลด renin และ aldosterone) โซเดียมต่ำ บวม ไตอักเสบชนิด interstitial nephritis และ papillary necrosis เมื่อใช้ขนาดสูงระยะยาว ควรหลีกเลี่ยงในผู้ที่มี eGFR ต่ำกว่า 30 มล./นาที/1.73 ตร.ม. และใช้ด้วยความระมัดระวังพร้อมติดตาม SCr และโพแทสเซียมในผู้ที่มีการทำงานของไตลดลงเล็กน้อยถึงปานกลาง

Triple whammy คือการใช้ NSAID ร่วมกับยายับยั้งระบบ renin-angiotensin (ACEI หรือ ARB) และยาขับปัสสาวะพร้อมกัน ยาขับปัสสาวะลดปริมาตรเลือด ACEI หรือ ARB ขยาย efferent arteriole และ NSAID หด afferent arteriole ผลรวมทำให้ความดันในหน่วยกรองไตลดลงจนเกิดไตวายเฉียบพลัน ความเสี่ยงสูงสุดในช่วง 30 วันแรกของการใช้ร่วมกันและในผู้สูงอายุ เภสัชกรควรเลี่ยงการจ่าย NSAIDs ให้ผู้ป่วยที่ได้ยาทั้งสองกลุ่มนี้อยู่ หากจำเป็นต้องใช้ ควรใช้ระยะสั้น ให้ดื่มน้ำเพียงพอ และหยุดยาชั่วคราวเมื่อมีภาวะขาดน้ำ (sick day rules)

อันตรกิริยาอื่นที่สำคัญ ได้แก่ lithium (NSAIDs ลดการขับ lithium ทางไตจนระดับยาสูงเป็นพิษ) methotrexate ขนาดสูง (ลดการขับ methotrexate) warfarin, DOAC, clopidogrel และ SSRI (เพิ่มความเสี่ยงเลือดออก) corticosteroid (เพิ่มแผลในทางเดินอาหาร) cyclosporine และ tacrolimus (เพิ่มพิษต่อไต) และยาลดความดันดังที่กล่าวแล้ว การใช้ NSAIDs ชนิดรับประทานมากกว่าหนึ่งชนิดพร้อมกันไม่เพิ่มประสิทธิภาพแต่เพิ่มผลข้างเคียง ควรตรวจสอบยาที่ซื้อเองหรือยาชุดที่มี NSAIDs ผสมอยู่ด้วย ด้านตับ diclofenac, sulindac และ nimesulide มีรายงานพิษต่อตับบ่อยกว่ายาอื่น ในผู้ป่วยโรคตับควรเลี่ยง NSAIDs และหากจำเป็นให้ใช้ ibuprofen ขนาดต่ำระยะสั้นพร้อมติดตามการทำงานของตับ

หญิงตั้งครรภ์: U.S. FDA (2020) แนะนำให้หลีกเลี่ยง NSAIDs ตั้งแต่อายุครรภ์ประมาณ 20 สัปดาห์ เพราะอาจทำให้ไตของทารกทำงานลดลงจนเกิดน้ำคร่ำน้อย (oligohydramnios) หากจำเป็นต้องใช้ในช่วง 20-30 สัปดาห์ให้ใช้ขนาดต่ำสุดในระยะสั้นที่สุด และพิจารณาตรวจอัลตราซาวด์ดูปริมาณน้ำคร่ำหากใช้นานกว่า 48 ชั่วโมง ตั้งแต่ 30 สัปดาห์ขึ้นไปต้องหลีกเลี่ยงเพราะทำให้ ductus arteriosus ของทารกปิดก่อนกำหนด และอาจทำให้การคลอดยืดเยื้อ ข้อแนะนำนี้ไม่ครอบคลุม aspirin ขนาดต่ำ (81 มก.) ที่แพทย์สั่งเพื่อป้องกันภาวะครรภ์เป็นพิษ Paracetamol เป็นยาแก้ปวดลดไข้ที่เลือกใช้ในหญิงตั้งครรภ์ ในหญิงให้นมบุตร ibuprofen เป็นตัวเลือกที่เหมาะสมเพราะผ่านน้ำนมน้อยและค่าครึ่งชีวิตสั้น

ผู้สูงอายุ: AGS Beers Criteria แนะนำให้หลีกเลี่ยงการใช้ NSAIDs ชนิดรับประทานต่อเนื่อง เว้นแต่ทางเลือกอื่นไม่ได้ผลและผู้ป่วยได้ยาป้องกันแผล (PPI หรือ misoprostol) หลีกเลี่ยง indomethacin (ผลต่อระบบประสาทส่วนกลางมากที่สุด) และ ketorolac และหลีกเลี่ยง NSAIDs เมื่อ CrCl ต่ำกว่า 30 มล./นาที NSAIDs ชนิดทาเฉพาะที่เป็นทางเลือกที่ปลอดภัยกว่าสำหรับอาการปวดข้อที่อยู่ตื้น เช่น ข้อเข่าและข้อมือ เพราะระดับยาในเลือดต่ำกว่าการรับประทานมาก

เด็กและโรคติดเชื้อ: ห้ามใช้ aspirin ลดไข้ในเด็กและวัยรุ่นที่ติดเชื้อไวรัส (เช่น ไข้หวัดใหญ่ อีสุกอีใส) เพราะเสี่ยง Reye's syndrome ซึ่งทำให้เกิดสมองบวมและตับวาย ผู้ที่สงสัยไข้เลือดออกห้ามใช้ aspirin และ NSAIDs เพราะเพิ่มความเสี่ยงเลือดออกและภาวะช็อก ให้ใช้ paracetamol แทน

ผู้ที่แพ้ยา: ผู้ป่วยโรคหืดที่มีประวัติหอบกำเริบหรือคัดจมูกหลังใช้ aspirin (aspirin-exacerbated respiratory disease) มีปฏิกิริยาข้ามกับ NSAIDs ทุกชนิดที่ยับยั้ง COX-1 ได้ดี แต่ส่วนใหญ่ทนต่อ coxib ได้ และทนต่อ paracetamol ขนาดไม่เกิน 500-1,000 มก. ต่อครั้งได้ Celecoxib และ parecoxib มีโครงสร้าง sulfonamide ฉลากยาระบุห้ามใช้ในผู้ที่แพ้ยาซัลโฟนาไมด์ ส่วน etoricoxib มีโครงสร้างเป็น sulfone ผู้ที่มีประวัติลมพิษหรือ angioedema จาก NSAIDs ชนิดหนึ่งมักเกิดปฏิกิริยากับ NSAIDs ที่ยับยั้ง COX-1 ชนิดอื่นด้วย

ควรเริ่มจากขนาดต่ำและเพิ่มขนาดเมื่อจำเป็น ประเมินผลแก้ปวดภายใน 1-2 สัปดาห์ หากไม่ได้ผลเมื่อใช้ขนาดเพียงพอแล้วอาจเปลี่ยนเป็น NSAID ต่างกลุ่มโครงสร้าง ฤทธิ์แก้ปวดเริ่มภายใน 1-2 ชั่วโมง แต่ฤทธิ์ต้านการอักเสบเต็มที่ต้องใช้ต่อเนื่อง 1-3 สัปดาห์ ควรรับประทานหลังอาหารทันทีเพื่อลดอาการระคายเคืองกระเพาะ แม้จะไม่ลดความเสี่ยงแผลจากผลทั่วร่างกาย

Ketorolac เป็นยาที่มีความเสี่ยงสูง ระยะเวลาใช้รวมทั้งชนิดฉีดและรับประทานต้องไม่เกิน 5 วัน ขนาดฉีดสูงสุด 120 มก./วัน และลดเหลือ 60 มก./วันในผู้สูงอายุ ผู้ที่น้ำหนักน้อยกว่า 50 กก. หรือไตทำงานลดลง Mefenamic acid ใช้บรรเทาปวดระยะสั้นไม่เกิน 7 วัน Etoricoxib ขนาด 120 มก. ใช้เฉพาะระยะสั้นในข้ออักเสบเกาต์เฉียบพลันไม่เกิน 8 วัน ส่วนขนาดใช้ต่อเนื่องในข้อเสื่อมคือ 30-60 มก./วัน