โรคจิตเภท (Schizophrenia)

อาการของโรคจิตเภทแบ่งเป็น 2 กลุ่มหลัก คือ positive symptoms (type I) ได้แก่ หลงผิด (delusions) ประสาทหลอน (hallucinations) ความคิดสับสน และ negative symptoms (type II) ได้แก่ ไร้อารมณ์ (apathy) อารมณ์เฉยเมย (flat affect) แยกตัว และขาดแรงจูงใจ

เกณฑ์วินิจฉัยตาม DSM-5 กำหนดให้ต้องมีอาการอย่างน้อย 2 ข้อจาก 5 ข้อ (หลงผิด ประสาทหลอน พูดจาสับสน พฤติกรรมเปลี่ยนแปลงชัดเจนหรือ catatonic และอาการด้านลบ) เป็นส่วนใหญ่ของช่วงเวลาอย่างน้อย 1 เดือน โดยอย่างน้อย 1 ข้อต้องเป็นข้อ 1-3 ร่วมกับหน้าที่การงาน สังคม หรือการดูแลตนเองเสื่อมลงชัดเจน และมีอาการแสดงของโรคต่อเนื่องรวมอย่างน้อย 6 เดือน (นับรวมระยะอาการนำและอาการหลงเหลือ) ทั้งนี้ต้องแยกโรคจาก schizoaffective disorder, โรคอารมณ์สองขั้วหรือซึมเศร้าที่มีอาการโรคจิต สาเหตุทางกาย และสารเสพติดแล้ว

กลไกทางชีวเคมีที่อธิบายโรคจิตเภทหลักคือ dopamine hypothesis — dopamine ที่มากเกินไปใน mesolimbic tract สัมพันธ์กับอาการด้านบวก ขณะที่ dopamine ต่ำใน mesocortical tract สัมพันธ์กับอาการด้านลบและการรู้คิด

ยาต้านโรคจิตแบ่งเป็น first-generation antipsychotics (FGA/typical) เช่น chlorpromazine, haloperidol ซึ่งออกฤทธิ์หลักคือปิดกั้น D2 receptor ได้ผลดีกับอาการด้านบวกแต่มีความเสี่ยง extrapyramidal symptoms (EPS) สูง และ second-generation antipsychotics (SGA/atypical) เช่น risperidone, olanzapine, quetiapine, clozapine ซึ่งปิดกั้นทั้ง D2 และ 5-HT2A ทำให้ EPS น้อยกว่าและอาจช่วยอาการด้านลบได้ดีกว่า

ระยะเฉียบพลัน (acute phase) APA 2020 แนะนำให้ใช้ยาต้านโรคจิต (ยกเว้น clozapine ซึ่งสงวนไว้สำหรับกรณีเฉพาะ) โดยเลือกจากโปรไฟล์ผลข้างเคียง โรคร่วม และประวัติการตอบสนองของผู้ป่วย ในทางปฏิบัติมักเลือก SGA เช่น risperidone หรือ olanzapine เป็นลำดับแรก ส่วน haloperidol ยังใช้ได้โดยเฉพาะเมื่อมีข้อจำกัดด้านค่าใช้จ่ายหรือผู้ป่วยวุ่นวายรุนแรง ใช้เวลาปรับขนาดยาและประเมินผล 2-4 สัปดาห์ ก่อนสรุปว่าไม่ตอบสนองควรใช้ยาในขนาดที่เหมาะสมนานอย่างน้อย 4-6 สัปดาห์และยืนยันว่าผู้ป่วยรับประทานยาจริง ระยะรักษาต่อเนื่อง (stabilization) ให้ขนาดยาเท่าเดิมต่ออีก 6 เดือน ส่วนระยะป้องกันการกลับเป็นซ้ำ (maintenance) ผู้ป่วยครั้งแรก (first episode) ควรได้ยาต่อเนื่องอย่างน้อย 1-2 ปี ผู้ป่วยเรื้อรัง (chronic) อย่างน้อย 5 ปี และผู้ป่วยที่มีอาการรุนแรง (severe) อาจต้องได้ยาต่อเนื่องตลอดชีวิต

Clozapine เป็นยาที่มีประสิทธิภาพสูงสุดสำหรับ treatment-resistant schizophrenia (ไม่ตอบสนองต่อยาต้านโรคจิตอย่างน้อย 2 ชนิดในขนาดและระยะเวลาที่เหมาะสม) และ APA 2020 ยังแนะนำ clozapine ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงฆ่าตัวตายสูงต่อเนื่องและผู้ที่มีพฤติกรรมก้าวร้าวรุนแรงต่อเนื่องแม้ได้ยาอื่น แต่ต้องเฝ้าระวัง severe neutropenia ด้วยการตรวจ ANC เป็นระยะ สำหรับผู้ป่วยที่รับประทานยาไม่สม่ำเสมอหรือกลับเป็นซ้ำบ่อยจากการขาดยา ควรพิจารณายาฉีดออกฤทธิ์นาน (long-acting injectable) เช่น haloperidol decanoate, fluphenazine decanoate, paliperidone palmitate

การปิดกั้น D2 receptor ที่ nigrostriatal tract ทำให้เกิด extrapyramidal symptoms (EPS) ได้แก่ acute dystonia (ภายในชั่วโมงถึง 5 วันแรก เช่น คอบิด ตาเหลือกค้าง), akathisia (วันถึงสัปดาห์แรก กระสับกระส่ายนั่งไม่ติด), parkinsonism (สัปดาห์ถึงเดือนแรก แข็งเกร็ง สั่น เคลื่อนไหวช้า) และ tardive dyskinesia (หลังใช้ยานานหลายเดือนถึงปี เช่น ขยับปากและลิ้นซ้ำๆ มักไม่หายแม้หยุดยา จัดการโดยลดขนาดยาหรือเปลี่ยนเป็น clozapine หรือ quetiapine และอาจใช้ VMAT2 inhibitor เช่น valbenazine) ส่วนการปิดกั้นที่ tuberoinfundibular tract ทำให้ prolactin สูงขึ้น (hyperprolactinemia) เกิด galactorrhea และประจำเดือนผิดปกติ

ผลข้างเคียงตามตัวรับอื่น: การปิดกั้น H1 receptor ทำให้ง่วงซึมและน้ำหนักขึ้น การปิดกั้น alpha-1 receptor ทำให้ความดันโลหิตต่ำขณะเปลี่ยนท่า และการปิดกั้น muscarinic receptor ทำให้เกิดอาการ anticholinergic เช่น ปากแห้ง ท้องผูก ตาพร่า

Clozapine มีความเสี่ยงเฉพาะที่สำคัญคือ severe neutropenia หรือ agranulocytosis (ANC < 500 cells/mcL) ซึ่งเป็นภาวะฉุกเฉิน ต้องตรวจ ANC ก่อนเริ่มยา สัปดาห์ละครั้งในช่วง 6 เดือนแรก ทุก 2 สัปดาห์ในเดือนที่ 6-12 และเดือนละครั้งหลังจากนั้น ผลข้างเคียงสำคัญอื่นได้แก่ อาการชักที่สัมพันธ์กับขนาดยา กล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ (myocarditis) ซึ่งพบบ่อยในช่วง 4-8 สัปดาห์แรก ท้องผูกรุนแรงจนลำไส้อุดตันได้ น้ำลายไหลมากตอนกลางคืน (sialorrhea) ง่วงซึม และ metabolic syndrome ระดับ clozapine เพิ่มขึ้นเมื่อหยุดสูบบุหรี่ (เลิกเหนี่ยวนำ CYP1A2) หรือใช้ร่วมกับ fluvoxamine หรือ ciprofloxacin

ยาต้านโรคจิตหลายชนิดถูกเมแทบอไลซ์ผ่าน CYP450 การใช้ร่วมกับยาต้าน CYP2D6 (เช่น fluoxetine) หรือ CYP3A4 (เช่น clarithromycin, ketoconazole) อาจเพิ่มระดับยาและความเสี่ยงผลข้างเคียง ขณะที่ยากระตุ้นเอนไซม์ (phenytoin, phenobarbital, carbamazepine) อาจลดระดับยาต้านโรคจิตลงอย่างมีนัยสำคัญ

Thioridazine และ pimozide มีความเสี่ยง QT prolongation สูง Thioridazine ห้ามใช้ร่วมกับยาต้าน CYP2D6 ที่ออกฤทธิ์แรง เช่น fluoxetine, paroxetine, bupropion ส่วน pimozide ห้ามใช้ร่วมกับยาต้าน CYP3A4 แรง (clarithromycin, ketoconazole, itraconazole, protease inhibitors) และยาต้าน CYP2D6 แรง เนื่องจากเสี่ยงภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะรุนแรง (torsades de pointes) ยาต้านโรคจิตกลุ่ม SGA โดยเฉพาะ clozapine และ olanzapine ทำให้น้ำหนักเพิ่ม น้ำตาลและไขมันในเลือดสูง จึงควรติดตามน้ำหนัก รอบเอว ความดันโลหิต น้ำตาลและไขมันในเลือดเป็นระยะ

Neuroleptic malignant syndrome (NMS) เป็นภาวะฉุกเฉินที่พบได้น้อยแต่รุนแรง มีไข้สูง กล้ามเนื้อเกร็งทั่วตัว (lead-pipe rigidity) ระดับ creatine kinase สูง และเม็ดเลือดขาวสูง การรักษาคือหยุดยาต้านโรคจิตทันที ให้สารน้ำ ลดไข้ และให้ benzodiazepine พิจารณา dantrolene หรือ bromocriptine ในรายปานกลางถึงรุนแรง เมื่อหายแล้วรอประมาณ 2 สัปดาห์ก่อนเริ่มยาต้านโรคจิตใหม่ โดยเลือกยาที่ปิดกั้น D2 น้อยในขนาดต่ำ