ธาลัสซีเมีย

ฮีโมโกลบินปกติของผู้ใหญ่ประกอบด้วย Hb A (α2β2) ประมาณร้อยละ 97, Hb A2 (α2δ2) ร้อยละ 2-3.5 และ Hb F (α2γ2) น้อยกว่าร้อยละ 1 ยีน α-globin อยู่บนโครโมโซม 16 (4 ยีนต่อเซลล์) และยีน β-globin อยู่บนโครโมโซม 11 (2 ยีนต่อเซลล์) α-thalassemia 1 คือการขาดยีน α 2 ยีนบนโครโมโซมเดียวกัน (--/) ส่วน α-thalassemia 2 คือขาด 1 ยีน (-α/) Hb E เป็นความผิดปกติเชิงคุณภาพของ β-globin ที่สร้างได้น้อยลงด้วย จึงแสดงออกคล้าย β-thalassemia ชนิดอ่อน

โรคที่รุนแรงและเป็นเป้าหมายการป้องกันของประเทศไทย 3 โรค ได้แก่ (1) Hb Bart's hydrops fetalis (--/--) ไม่มียีน α เลย ทารกบวมน้ำและเสียชีวิตในครรภ์หรือหลังคลอดไม่นาน มารดาเสี่ยงครรภ์เป็นพิษและตกเลือดหลังคลอด (2) homozygous β-thalassemia (β0/β0) ซีดรุนแรงตั้งแต่ขวบปีแรก ต้องรับเลือดสม่ำเสมอ และ (3) β-thalassemia/Hb E (β0/βE) ซึ่งความรุนแรงแตกต่างกันมาก ตั้งแต่ต้องรับเลือดประจำจนถึงแทบไม่ต้องรับเลือด ส่วน Hb H disease (--/-α หรือ --/αCSα) มักอาการปานกลาง ซีดเหลืองเล็กน้อย และซีดลงเร็วเมื่อมีไข้หรือติดเชื้อ

ทางคลินิกแบ่งเป็น transfusion-dependent thalassemia (TDT) ซึ่งต้องรับเลือดประจำ (ระดับ Hb ขณะคงที่ <7 ก./ดล.) และ non-transfusion-dependent thalassemia (NTDT) ซึ่งรับเลือดเป็นครั้งคราว เช่น เมื่อติดเชื้อหรือตั้งครรภ์ ได้แก่ β-thalassemia intermedia, β-thalassemia/Hb E ชนิดไม่รุนแรง และ Hb H disease ผู้ป่วยที่ไม่ได้รักษาเพียงพอมีลักษณะ thalassemic facies (หน้าผากโหนก โหนกแก้มสูง ดั้งจมูกแบน) ตับม้ามโต ตัวเตี้ย กระดูกบาง และนิ่วในถุงน้ำดี ส่วนพาหะ (trait) และ homozygous Hb E มักไม่มีอาการหรือซีดเพียงเล็กน้อย

ธาลัสซีเมียและการขาดธาตุเหล็กทำให้เกิดโลหิตจางแบบ microcytic hypochromic เหมือนกัน การคัดกรองใช้ red cell indices (MCV <80 fL หรือ MCH <27 pg ถือว่าผิดปกติ) ร่วมกับ one tube osmotic fragility test (OF; เม็ดเลือดแดงของพาหะ α-thal 1, β-thal และ homozygous Hb E แตกไม่หมดในน้ำเกลือ 0.36%) และ DCIP precipitation test (คัดกรอง Hb E และ Hb H) การตรวจยืนยันคือ hemoglobin typing ด้วย HPLC หรือ capillary electrophoresis และ PCR สำหรับ α-thalassemia 1

การแปลผล: Hb A2 >3.5% บ่งชี้พาหะ β-thalassemia; ถ้าตำแหน่ง A2 มีปริมาณมากกว่าร้อยละ 10 เป็น Hb E; Hb typing ปกติแต่ MCV เล็กอาจเป็นพาหะ α-thalassemia 1 (ต้องยืนยันด้วย PCR) หรือการขาดธาตุเหล็ก ควรตรวจ serum ferritin ก่อนสรุป การขาดธาตุเหล็กอาจทำให้ Hb A2 ต่ำลงและบดบังการวินิจฉัยพาหะ β-thalassemia ควรส่ง Hb typing ก่อนให้เลือดครั้งแรก หรือหลังให้เลือดครั้งสุดท้ายอย่างน้อย 3 เดือน

ในธาลัสซีเมีย serum ferritin มักปกติหรือสูง เม็ดเลือดแดงมีจำนวนปกติหรือสูง (RBC count สูงเมื่อเทียบกับระดับ Hb) และมี target cell ขณะที่การขาดธาตุเหล็กมี ferritin ต่ำและ RDW สูง ดังนั้นผู้ป่วยโลหิตจางชนิดเม็ดเลือดแดงเล็กที่ไม่ตอบสนองต่อธาตุเหล็กหรือมีประวัติครอบครัว ควรได้รับการตรวจหาธาลัสซีเมียแทนการให้ธาตุเหล็กต่อไป

ผู้ป่วยที่ต้องรับเลือดประจำควรได้ leukocyte-poor หรือ leukocyte-depleted packed red cells (L-PRC) ขนาด 10-15 มล./กก. ต่อครั้ง (ไม่ควรเกิน 2 ยูนิตต่อครั้งเพื่อป้องกันภาวะความดันสูง ชัก และเลือดออกในสมองหลังรับเลือด) โดยทั่วไป PRC 1 ยูนิตเพิ่ม Hb ประมาณ 1 ก./ดล. การให้เลือดแบบ high transfusion ซึ่งรักษาระดับ Hb ก่อนรับเลือดไว้ประมาณ 9-10.5 ก./ดล. (แนวทางไทยตั้งเป้า Hb ประมาณ 10 ก./ดล.) จะกดการสร้างเม็ดเลือดที่ผิดปกติ ทำให้เจริญเติบโตปกติ ม้ามไม่โต และลดการดูดซึมเหล็กจากลำไส้ ส่วน low transfusion ให้ L-PRC 10 มล./กก. เมื่อ Hb <7 ก./ดล. หรือมีอาการ ควรตรวจหมู่เลือดย่อย (minor blood group) ก่อนรับเลือดครั้งแรกเพื่อป้องกัน alloimmunization

กรดโฟลิก: ผู้ป่วยที่มีการสร้างเม็ดเลือดแดงมาก (ไม่ได้รับเลือดแบบ high transfusion) ต้องการโฟเลตมากกว่าคนปกติ แนวทางในเอกสารประกอบแนะนำ folic acid 5 มก./วันในผู้ที่อายุ >1 ปี และ 2.5 มก./วันในผู้ที่อายุ <1 ปี ส่วนผู้ป่วยที่ได้ high transfusion และพาหะไม่จำเป็นต้องเสริม

ห้ามให้ยาหรือวิตามินที่มีธาตุเหล็กแก่ผู้ป่วยธาลัสซีเมียที่ไม่ได้ขาดธาตุเหล็กจริง เพราะผู้ป่วยมีเหล็กเกินจากการรับเลือดและการดูดซึมเหล็กจากลำไส้ที่เพิ่มขึ้นอยู่แล้ว ควรหลีกเลี่ยงอาหารที่มีเหล็กสูง เช่น เลือด ตับ และเครื่องในสัตว์ การดื่มชาหลังอาหารช่วยลดการดูดซึมเหล็ก ควรหลีกเลี่ยงยาสมุนไพรและยาลูกกลอน รวมถึงสุราและบุหรี่

ผู้ป่วยควรได้วัคซีนตามอายุครบ โดยเฉพาะ HBV และวัคซีนไข้หวัดใหญ่ทุกปี วัคซีนนิวโมคอคคัส และ HAV การตัดม้ามพิจารณาเมื่อต้องรับเลือดบ่อยมากผิดปกติหรือม้ามโตมาก หลังตัดม้ามต้องได้วัคซีนนิวโมคอคคัส Hib และ meningococcal และยาปฏิชีวนะป้องกัน เช่น penicillin V ในเด็ก ผู้ป่วยมีไข้ต้องรีบพบแพทย์ ทางเลือกการรักษาให้หายขาดคือการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด และยาใหม่ เช่น luspatercept ช่วยลดความต้องการเลือดในผู้ใหญ่ที่เป็น β-thalassemia ส่วน hydroxyurea ใช้กระตุ้นการสร้าง Hb F ในผู้ป่วยบางกลุ่ม

เม็ดเลือดแดงอัดแน่น 1 มล. มีเหล็กประมาณ 1.08-1.16 มก. ร่างกายไม่มีกลไกขับเหล็กส่วนเกิน เหล็กจึงสะสมในหัวใจ (หัวใจเต้นผิดจังหวะ หัวใจล้มเหลว ซึ่งเป็นสาเหตุการเสียชีวิตหลัก) ตับ (พังผืด ตับแข็ง มะเร็งตับ) ตับอ่อน (เบาหวาน) และต่อมไร้ท่อ (hypogonadism, hypothyroidism, hypoparathyroidism ตัวเตี้ย) และทำให้ผิวคล้ำ

การประเมิน: serum ferritin ตรวจทุก 3 เดือน ถือว่าเหล็กเกินเมื่อ >1,000 ng/mL แต่ค่าแปรปรวนได้ตามการอักเสบหรือการติดเชื้อจึงต้องดูแนวโน้ม MRI T2* เป็นมาตรฐานประเมินเหล็กในอวัยวะ: เหล็กในหัวใจ T2* >20 มิลลิวินาทีถือว่าปกติ 10-20 มิลลิวินาทีมีเหล็กสะสมปานกลาง และ <10 มิลลิวินาทีรุนแรง เหล็กในตับ (liver iron concentration, LIC) <1.8 มก./ก. น้ำหนักตับแห้งถือว่าปกติ >7 มก./ก. เพิ่มความเสี่ยงภาวะแทรกซ้อน และ >15 มก./ก. เพิ่มความเสี่ยงต่อหัวใจและการเสียชีวิต

TDT: เริ่มยาขับเหล็กเมื่อเข้าเกณฑ์ข้อใดข้อหนึ่ง ได้แก่ serum ferritin >1,000 ng/mL 2 ครั้งห่างกัน 1-3 เดือน, LIC >7 มก./ก. น้ำหนักตับแห้ง, ได้รับเลือดประจำนานกว่า 1 ปี หรือได้ PRC มาแล้วประมาณ 10-20 ครั้ง NTDT: เหล็กสะสมจากการดูดซึมทางลำไส้ที่เพิ่มขึ้นตามอายุ ตรวจ ferritin ทุก 3-6 เดือน เริ่มยาขับเหล็กเมื่อ ferritin ≥800 ng/mL หรือ LIC ≥5 มก./ก. น้ำหนักตับแห้ง (TIF) และหยุดเมื่อ ferritin <300 ng/mL หรือ LIC <3 มก./ก.

Deferoxamine (DFO, Desferal) ยาฉีด ครึ่งชีวิตสั้นประมาณ 20-30 นาที จึงให้ใต้ผิวหนังด้วย infusion pump ช้าๆ วันละ 8-12 ชั่วโมง 5-7 วันต่อสัปดาห์ ขนาด 20-60 มก./กก./วัน (เด็ก 20-40 มก./กก./วัน) ขับเหล็กทางปัสสาวะ (ปัสสาวะสีส้มแดง) และอุจจาระ ผลข้างเคียง ได้แก่ ปวดบวมแดงตำแหน่งที่ฉีด พิษต่อตา (การมองเห็นและการแยกสี) และการได้ยิน (หูตึงความถี่สูง) การเจริญเติบโตช้าในเด็กเมื่อขนาดสูงเทียบกับปริมาณเหล็ก และเพิ่มความเสี่ยงติดเชื้อ Yersinia การฉีดเข้าหลอดเลือดดำเร็วเกินไปทำให้ความดันต่ำ (ไม่ควรเกิน 15 มก./กก./ชม.) ตรวจตาและการได้ยินก่อนเริ่มยาและทุกปี การให้วิตามินซีขนาดต่ำ (2-3 มก./กก./วัน ไม่เกิน 200 มก./วัน) ระหว่างใช้ DFO ช่วยเพิ่มการขับเหล็ก แต่ห้ามให้วิตามินซีโดยไม่มียาขับเหล็กเพราะเพิ่มพิษของเหล็กต่อหัวใจ

Deferiprone (DFP, GPO-L-ONE, Kelfer, Ferriprox) ยารับประทาน 75-100 มก./กก./วัน แบ่งให้วันละ 3 ครั้ง ขับเหล็กทางปัสสาวะ (ปัสสาวะสีน้ำตาลแดง) และขับเหล็กจากหัวใจได้ดี ผลข้างเคียงสำคัญที่สุดคือ neutropenia และ agranulocytosis (ANC <500/mm³) จึงต้องตรวจ CBC (ANC) ทุก 1-2 สัปดาห์ในช่วง 3 เดือนแรก จากนั้นทุกเดือน (เอกสารกำกับยาบางฉบับแนะนำทุกสัปดาห์ตลอดการรักษา) แนะนำผู้ป่วยให้หยุดยาและตรวจเลือดทันทีเมื่อมีไข้หรือเจ็บคอ หยุดยาเมื่อเกิด agranulocytosis หรือ ALT สูงกว่า 5 เท่าของค่าปกติ ผลข้างเคียงอื่น ได้แก่ คลื่นไส้ ปวดข้อ และระดับสังกะสีลดลง หาก ferritin ลดลงน้อยกว่าร้อยละ 30 ใน 6 เดือน ควรใช้ร่วมกับ DFO

Deferasirox (DFX, Exjade) ยารับประทานวันละครั้ง ครึ่งชีวิต 8-16 ชั่วโมง ขับเหล็กทางอุจจาระ ใช้ในผู้ที่อายุ ≥2 ปี ชนิดเม็ดละลายน้ำ (dispersible) ขนาด 20-40 มก./กก./วัน ละลายในน้ำ น้ำส้ม หรือน้ำแอปเปิล รับประทานขณะท้องว่างก่อนอาหารอย่างน้อย 30 นาที (ชนิดเม็ดเคลือบฟิล์มใช้ขนาดต่ำกว่าประมาณร้อยละ 30) ใน NTDT เริ่ม 10 มก./กก./วัน ปรับได้ถึง 20 มก./กก./วัน ผลข้างเคียง ได้แก่ คลื่นไส้ ท้องเสีย ผื่น creatinine เพิ่มขึ้น proteinuria ภาวะ Fanconi ตับอักเสบ และเลือดออกในทางเดินอาหาร (ระวังเมื่อใช้ร่วมกับ NSAIDs หรือ aspirin) ต้องตรวจ creatinine 2 ครั้งก่อนเริ่มยา แล้วทุกเดือน (ทุกสัปดาห์ในเดือนแรกตามฉลาก) ตรวจ proteinuria และ ALT/AST ทุกเดือน ระวังในผู้ที่ CrCl <40-60 มล./นาที และงดยาเมื่อไตวาย

พ่อและแม่ที่เป็นพาหะชนิดเดียวกันมีโอกาสมีบุตรเป็นโรคร้อยละ 25 ในทุกการตั้งครรภ์ เป็นพาหะร้อยละ 50 และปกติร้อยละ 25 แผนงานป้องกันและควบคุมโรคธาลัสซีเมียของไทยมุ่งป้องกันโรครุนแรง 3 โรค คือ Hb Bart's hydrops fetalis, homozygous β-thalassemia และ β-thalassemia/Hb E โดยคัดกรองหญิงตั้งครรภ์ทุกรายตั้งแต่การฝากครรภ์ครั้งแรกด้วย MCV/MCH (หรือ OF) ร่วมกับ DCIP

หากหญิงตั้งครรภ์ผลคัดกรองผิดปกติ ให้ตรวจยืนยันด้วย Hb typing และ PCR สำหรับ α-thal 1 แล้วตามสามีมาตรวจ ถ้าสามีปกติ คู่นี้ไม่ใช่คู่เสี่ยง ถ้าทั้งคู่เป็นพาหะ α-thal 1 เสี่ยงต่อ Hb Bart's และถ้าฝ่ายหนึ่งเป็นพาหะ β-thal และอีกฝ่ายเป็นพาหะ β-thal หรือ Hb E เสี่ยงต่อ homozygous β-thal หรือ β-thal/Hb E ซึ่งต้องให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์และเสนอการวินิจฉัยทารกก่อนคลอด (prenatal diagnosis) เช่น การเจาะน้ำคร่ำหรือเลือดสายสะดือ หรือการตรวจพันธุกรรมตัวอ่อนก่อนฝังตัว (PGD)

พาหะธาลัสซีเมียไม่จำเป็นต้องรักษา และไม่ควรได้ธาตุเหล็กเว้นแต่มีหลักฐานการขาดธาตุเหล็กร่วมด้วย (ferritin ต่ำ) หญิงตั้งครรภ์ที่เป็นพาหะสามารถได้ธาตุเหล็กเสริมตามมาตรฐานการฝากครรภ์ได้ แต่ควรประเมินภาวะเหล็กก่อนให้ขนาดรักษา ญาติสายตรงของผู้ป่วยควรได้รับการตรวจคัดกรองก่อนมีบุตร