วัณโรค (TB)

ผู้ที่ไอเกิน 2 สัปดาห์ ไอเป็นเลือด มีไข้ต่ำๆ ตอนบ่าย เหงื่อออกกลางคืน และน้ำหนักลด ควรได้รับการตรวจวัณโรค ภาพรังสีทรวงอกใช้คัดกรอง การย้อมเสมหะหาเชื้อ AFB เป็นหลักฐานของเชื้อแต่มีความไวเพียงร้อยละ 50-60 การตรวจทางอณูชีววิทยา เช่น Xpert MTB/RIF ให้ผลภายในประมาณ 2 ชั่วโมงและบอกการดื้อ rifampicin ได้ ส่วนการเพาะเชื้อเป็นมาตรฐานในการยืนยันและทดสอบความไวต่อยา (DST) แต่ใช้เวลาหลายสัปดาห์ แนวทางไทยแนะนำให้ส่งเสมหะตรวจ Xpert หรือเพาะเชื้อพร้อม DST ก่อนเริ่มรักษาทุกรายเมื่อทำได้ วัณโรคนอกปอดวินิจฉัยจากสิ่งส่งตรวจของอวัยวะนั้น เช่น น้ำเยื่อหุ้มปอดที่เป็น exudate มี lymphocyte เด่นและ ADA สูง หรือผลชิ้นเนื้อพบ granuloma

ผู้ป่วยรายใหม่คือผู้ที่ไม่เคยรักษาหรือเคยกินยาวัณโรคไม่เกิน 1 เดือน ส่วนผู้ป่วยที่เคยรักษา ได้แก่ กลับเป็นซ้ำ (relapse) รักษาล้มเหลว (failure) และกลับมารักษาหลังขาดยาตั้งแต่ 2 เดือนติดต่อกัน (treatment after loss to follow-up) กลุ่มนี้ต้องตรวจ Xpert เพาะเชื้อ และ DST ก่อนเลือกสูตร แนวทางปัจจุบันไม่ใช้สูตร 8 เดือนแบบเดิม (2HRZES/1HRZE/5HRE) แล้วเพราะได้ผลต่ำโดยเฉพาะเมื่อเชื้อดื้อ isoniazid หรือ rifampicin ถ้าไม่พบเชื้อดื้อยาให้ใช้ 2HRZE/4HR

ติดตามการรักษาจากอาการทางคลินิกร่วมกับการย้อมเสมหะ โดยผู้ป่วยวัณโรคปอดรายใหม่ตรวจเสมหะเมื่อสิ้นเดือนที่ 2, 5 และ 6 ถ้าเสมหะยังบวกเมื่อสิ้นเดือนที่ 2 ให้ส่ง Xpert หรือเพาะเชื้อและ DST เพื่อหาเชื้อดื้อยา ภาพรังสีทรวงอกทำเมื่ออาการแย่ลงหรือเมื่อพิจารณาหยุดยา ผู้ป่วยมักพ้นระยะแพร่เชื้อหลังกินยาที่เชื้อไวประมาณ 2 สัปดาห์ ช่วงนี้ควรแยกห้องนอน สวมหน้ากากอนามัย และบ้วนเสมหะในภาชนะปิด

ผู้ป่วยรายใหม่ที่เชื้อไวต่อยาใช้ 2HRZE/4HR คือระยะเข้มข้น (intensive phase) 2 เดือนด้วย isoniazid (H), rifampicin (R), pyrazinamide (Z) และ ethambutol (E) เพื่อลดปริมาณเชื้ออย่างรวดเร็ว ตามด้วยระยะต่อเนื่อง (continuation phase) 4 เดือนด้วย H และ R เพื่อกำจัดเชื้อที่เหลือและป้องกันการกลับเป็นซ้ำ ถ้ามีโพรงในปอดขนาดใหญ่และเสมหะหรือผลเพาะเชื้อยังบวกเมื่อสิ้นเดือนที่ 2-3 โดยไม่พบเชื้อดื้อยา ให้ขยายระยะต่อเนื่องเป็น 7 เดือน (2HRZE/7HR) วัณโรคนอกปอดส่วนใหญ่รักษา 6 เดือนเท่ากับวัณโรคปอด ยกเว้นวัณโรคกระดูกและข้อ 9-12 เดือน และวัณโรคระบบประสาท (เยื่อหุ้มสมองอักเสบและ tuberculoma) อย่างน้อย 12 เดือน (2HRZE/10HR) วัณโรคเยื่อหุ้มสมองต้องได้ corticosteroid ทุกราย และวัณโรคเยื่อหุ้มหัวใจที่มีน้ำปริมาณมากให้บางราย โดยแนวทางไทยใช้ prednisolone 40-60 มก./วัน นาน 2-4 สัปดาห์ แล้วลดเป็น 30, 15 และ 5 มก./วัน ช่วงละ 1-2 สัปดาห์

ยาวัณโรคแนวที่หนึ่งทุกขนานให้วันละครั้ง ตอนท้องว่าง เช่น ก่อนนอน เพราะอาหารลดการดูดซึม rifampicin และ isoniazid ควรจัดรวมในซองเดียว (daily package) หรือใช้ยาเม็ดรวม (FDC) เพื่อป้องกันการกินไม่ครบ คำนวณขนาดยาจากน้ำหนักก่อนเริ่มรักษาและปรับเมื่อน้ำหนักเปลี่ยนช่วง ห้ามเพิ่ม ลด หรือเปลี่ยนยาทีละตัวในสูตรที่ล้มเหลว ช่วงขนาดยาในผู้ใหญ่ ได้แก่ H 4-6 มก./กก./วัน, R 8-12 มก./กก./วัน, Z 20-30 มก./กก./วัน และ E 15-20 มก./กก./วัน ผู้ที่น้ำหนักน้อยกว่า 35 กก. หรือมากกว่า 70 กก. ให้คำนวณตามน้ำหนักจริง ผู้ที่ BMI มากกว่า 35 กก./ม.2 ให้คำนวณจากน้ำหนักในอุดมคติ และผู้สูงอายุเกิน 60 ปีทนยาฉีด aminoglycoside ขนาดเกิน 500-750 มก./วันได้ไม่ดี

ควรให้ pyridoxine (วิตามินบี 6) ร่วมกับ isoniazid เพื่อป้องกันปลายประสาทอักเสบ โดยเฉพาะในผู้ที่มีความเสี่ยง เช่น เบาหวาน ติดสุรา ขาดสารอาหาร ไตวาย ติดเชื้อเอชไอวี และหญิงตั้งครรภ์หรือให้นมบุตร

Isoniazid ทำให้ตับอักเสบ (เสี่ยงมากขึ้นในผู้สูงอายุ ผู้ดื่มสุรา และ slow acetylator) และปลายประสาทอักเสบจากการขาดวิตามินบี 6 ป้องกันด้วย pyridoxine และให้ 50-75 มก./วัน เมื่อมีอาการชาแล้ว Rifampicin ทำให้ปัสสาวะ เหงื่อ และน้ำตาเป็นสีส้มแดงซึ่งไม่อันตรายแต่ทำให้ contact lens ติดสี ทำให้ bilirubin สูงแบบ cholestasis และอาจทำให้เกิดอาการคล้ายไข้หวัดใหญ่ เกล็ดเลือดต่ำ เม็ดเลือดแดงแตก และไตวายเฉียบพลัน ซึ่งเมื่อเกิดภาวะช็อก ผื่นจ้ำเลือด หรือไตวายเฉียบพลันต้องหยุด rifampicin ถาวร Pyrazinamide เป็นพิษต่อตับมากที่สุดในกลุ่มและลดการขับกรดยูริก ทำให้ปวดข้อซึ่งรักษาด้วย paracetamol หรือ NSAIDs ได้ ส่วน ethambutol ทำให้ประสาทตาอักเสบตามขนาดยา อาการแรกมักเป็นการแยกสีแดง-เขียวผิดปกติ พบมากในผู้สูงอายุและผู้ป่วยโรคไต ต้องตรวจสายตาและตาบอดสีก่อนเริ่มและหยุดยาทันทีเมื่อตามัว ผู้ป่วยมากกว่าร้อยละ 90 การมองเห็นกลับเป็นปกติหลังหยุดยา Streptomycin เป็นพิษต่อหูและไต

อาการคลื่นไส้อาเจียนที่เกิดเฉพาะหลังกินยาและดีขึ้นภายในวัน มักเป็นการระคายเคืองทางเดินอาหาร ให้กินยาพร้อมอาหารปริมาณน้อยหรือก่อนนอน แต่ถ้าเบื่ออาหาร คลื่นไส้ทั้งวัน หรือตาเหลือง ต้องตรวจการทำงานของตับทุกราย เพราะแยกตับอักเสบจากการระคายเคืองได้ด้วยผลเลือดเท่านั้น ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยง เช่น อายุเกิน 60 ปี ดื่มสุรา มีโรคตับหรือไวรัสตับอักเสบ ติดเชื้อเอชไอวี ขาดสารอาหาร หรือตั้งครรภ์ ควรตรวจ AST/ALT และ bilirubin ก่อนเริ่มยาและทุก 1-2 สัปดาห์ในเดือนแรก

เกณฑ์หยุดยาจากตับอักเสบคือ AST/ALT มากกว่า 3 เท่าของค่าปกติร่วมกับมีอาการ หรือมากกว่า 5 เท่าโดยไม่มีอาการ ให้หยุด H, R และ Z แล้วใช้ ethambutol, levofloxacin และ amikacin ไปก่อน ถ้า AST/ALT ไม่เกิน 3 เท่าโดยมีอาการ ให้ยาต่อ หาสาเหตุอื่น และตรวจซ้ำใน 3 วัน ถ้า total bilirubin มากกว่า 3 มก./ดล. แต่ AST/ALT ปกติหรือเพิ่มไม่มาก มักเกิดจาก rifampicin ให้หยุดเฉพาะ rifampicin เมื่อ AST/ALT ลดลงต่ำกว่า 2 เท่าของค่าปกติและ total bilirubin ต่ำกว่า 1.5 มก./ดล. จึงเริ่มยาใหม่ (re-challenge) ทีละตัวในขนาดปกติ แนวทางไทยเรียงจาก isoniazid ตามด้วย rifampicin และ pyrazinamide ห่างกันตัวละ 1 สัปดาห์ และตรวจ AST/ALT กับ bilirubin ก่อนเพิ่มยาตัวถัดไป (WHO และ ATS เริ่มจาก rifampicin ก่อน) ถ้ายาตัวใดทำให้ค่าสูงขึ้นอีกให้หยุดและห้ามใช้ตัวนั้นอีก และห้ามกลับมาใช้ยากลุ่มนี้เลยถ้าเคยเกิด fulminant hepatitis

อาการคันโดยไม่มีผื่นให้ antihistamine และกินยาต่อได้ ผื่นคล้ายสิวไม่เป็นอันตราย ผื่น maculopapular หลายตำแหน่งให้หยุดยาทุกชนิด ให้ antihistamine และพิจารณา prednisolone ขนาดต่ำ ส่วนผื่นรุนแรงที่มีรอยโรคที่เยื่อบุให้หยุดยาทุกชนิด รับไว้ในโรงพยาบาล และให้ prednisolone 40-60 มก./วัน เมื่อผื่นที่ไม่รุนแรงหายดีแล้วให้เริ่มยาใหม่ทีละตัวตามลำดับ H, R, E แล้ว Z โดยเริ่มจากขนาด 1/3-1/2 ของขนาดเต็ม เพิ่มจนเต็มขนาดใน 2-3 วันแล้วจึงเริ่มยาตัวถัดไป

การขาดยาระยะเข้มข้นน้อยกว่า 14 วัน ให้กินยาต่อจนครบ 56 วัน (นับเฉพาะวันที่กินจริง) แต่ถ้าระยะเวลารวมตั้งแต่เริ่มรักษาเกิน 3 เดือนให้เริ่มระยะเข้มข้นใหม่ ถ้าขาดตั้งแต่ 14 วันให้เริ่มระยะเข้มข้นใหม่ ในระยะต่อเนื่อง ถ้าได้ยามาแล้วตั้งแต่ร้อยละ 80 ให้ยาต่อจนครบ ถ้าได้น้อยกว่าร้อยละ 80 และขาดยาน้อยกว่า 3 เดือนให้ยาต่อ เว้นแต่เวลารวมเกิน 9 เดือนให้เริ่มระยะเข้มข้นใหม่ และถ้าขาดยาตั้งแต่ 3 เดือนให้เริ่มใหม่ตั้งแต่ระยะเข้มข้น ทั้งนี้ควรตรวจหาเชื้อดื้อยาก่อนเริ่มใหม่ เมื่อใช้ยาบางตัวไม่ได้เพราะแพ้หรือดื้อ สูตรทดแทนได้แก่ ใช้ isoniazid ไม่ได้: 6RZE ร่วมกับ levofloxacin, ใช้ pyrazinamide ไม่ได้: 2HRE/7HR, ใช้ ethambutol ไม่ได้: 2HRZ/4HR และใช้ rifampicin ไม่ได้: รักษาแบบวัณโรคดื้อยาหลายขนาน

ในผู้ป่วยไตวาย isoniazid และ rifampicin ไม่ต้องปรับขนาดเพราะขจัดทางตับ แต่ ethambutol และ metabolite ของ pyrazinamide ขับทางไต เมื่อ CrCl ต่ำกว่า 30 มล./นาที หรือฟอกเลือด ให้คงขนาดต่อครั้งแต่ยืดเป็น 3 ครั้งต่อสัปดาห์ คือ pyrazinamide 25-35 มก./กก. และ ethambutol 20-25 มก./กก. เพราะฤทธิ์ฆ่าเชื้อขึ้นกับความเข้มข้นสูงสุด ผู้ป่วยฟอกเลือดให้ยาหลังฟอกเลือด Levofloxacin ปรับเป็น 750-1,000 มก. 3 ครั้งต่อสัปดาห์ ส่วน moxifloxacin ไม่ต้องปรับ หลีกเลี่ยง aminoglycoside ในผู้ป่วยโรคไต

ผู้ป่วยโรคตับเรื้อรังควรตรวจการทำงานของตับก่อนเริ่มยา ถ้า ALT ไม่เกิน 3 เท่าให้ใช้สูตรที่มียาเป็นพิษต่อตับ 2 ชนิด เช่น 2HRE/7HR หรือ 6-9RZE ถ้า ALT เกิน 3 เท่าให้ใช้สูตรที่มียาเป็นพิษต่อตับเพียงชนิดเดียว เช่น 2AmHE/16HE หรือ 12-18HE ร่วมกับ levofloxacin และติดตามอาการทุกสัปดาห์ในช่วง 2 สัปดาห์แรก

หญิงตั้งครรภ์ใช้สูตรมาตรฐาน 2HRZE/4HR ได้ตามปกติ โดยคำนวณขนาดจากน้ำหนักก่อนตั้งครรภ์และให้ pyridoxine ร่วม ห้ามใช้ streptomycin และ aminoglycoside อื่นเพราะเป็นพิษต่อหูของทารก และหลีกเลี่ยง fluoroquinolone เว้นแต่ผู้เชี่ยวชาญพิจารณาว่าจำเป็น หญิงให้นมบุตรให้นมได้ตามปกติ แต่ถ้ายังไอมากและเสมหะบวกอาจบีบน้ำนมใส่ขวดให้ลูกแทน Rifampicin ลดประสิทธิภาพยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมน จึงควรใช้ห่วงอนามัยหรือถุงยางอนามัย

ผู้ติดเชื้อเอชไอวีใช้สูตรและระยะเวลาเดียวกับผู้ไม่ติดเชื้อ แนวทางวัณโรคไทย พ.ศ. 2564 ให้เริ่มยาต้านเอชไอวีภายใน 2 สัปดาห์และไม่เกิน 4 สัปดาห์หลังเริ่มยาวัณโรคโดยไม่ต้องคำนึงถึง CD4 ยกเว้นวัณโรคเยื่อหุ้มสมองให้เริ่มหลังรักษาวัณโรคอย่างน้อย 4 สัปดาห์และไม่เกิน 8 สัปดาห์ เพื่อลด IRIS ในระบบประสาท ควรให้ co-trimoxazole ป้องกัน PCP ตามระดับ CD4 ด้วย

Rifampicin กระตุ้น CYP3A4, CYP2C9, UGT1A1 และ P-glycoprotein อย่างแรง ห้ามใช้ร่วมกับ protease inhibitor และ rilpivirine ทางเลือกคือ dolutegravir 50 มก. วันละ 2 ครั้ง หรือ efavirenz 600 มก. วันละครั้งโดยไม่ต้องปรับขนาด หรือ raltegravir 800 มก. วันละ 2 ครั้ง หรือ nevirapine 200 มก. วันละ 2 ครั้งโดยไม่ต้อง lead-in ถ้าจำเป็นต้องใช้ PI ให้ปรับสูตรวัณโรคเป็นสูตรที่ไม่มี rifampicin

Rifampicin ยังลดระดับยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมน warfarin, DOAC, azole, cyclosporine, tacrolimus, ยากันชัก sulfonylurea และ methadone จึงต้องปรับขนาดหรือเปลี่ยนยา Isoniazid เป็น CYP inhibitor ที่เพิ่มระดับ phenytoin และ carbamazepine แต่เมื่อใช้ร่วมกับ rifampicin ผลการกระตุ้นของ rifampicin แรงกว่า ผลสุทธิจึงทำให้ระดับ phenytoin ลดลง ยาลดกรดลดการดูดซึม isoniazid และ fluoroquinolone ต้องกินห่างจากยาที่มี Al, Mg, Ca หรือ Fe

Mono-resistant TB คือดื้อยาแนวที่หนึ่งเพียงตัวเดียว poly-drug resistant TB คือดื้อมากกว่าหนึ่งตัวแต่ไม่ใช่ H และ R พร้อมกัน multidrug-resistant TB (MDR-TB) คือดื้อทั้ง isoniazid และ rifampicin ส่วน rifampicin-resistant TB (RR-TB) รักษาแบบเดียวกับ MDR-TB ตามนิยามขององค์การอนามัยโลก พ.ศ. 2564 pre-XDR-TB คือ MDR/RR-TB ที่ดื้อ fluoroquinolone (levofloxacin หรือ moxifloxacin) ด้วย และ XDR-TB คือ pre-XDR-TB ที่ดื้อยากลุ่ม A คือ bedaquiline หรือ linezolid อย่างน้อย 1 ขนานเพิ่มอีก วัณโรคดื้อ isoniazid อย่างเดียวรักษาด้วย 6 เดือนของ rifampicin, pyrazinamide, ethambutol และ levofloxacin

แนวทางปัจจุบันสำหรับ MDR/RR-TB ที่ยังไวต่อ fluoroquinolone ใช้สูตร 6 เดือน BPaLM ได้แก่ bedaquiline 400 มก. วันละครั้ง 2 สัปดาห์ แล้ว 200 มก. สัปดาห์ละ 3 ครั้ง 24 สัปดาห์, pretomanid 200 มก. วันละครั้ง, linezolid 600 มก. วันละครั้ง และ moxifloxacin 400 มก. วันละครั้ง สำหรับผู้ที่อายุตั้งแต่ 14 ปี ไม่ตั้งครรภ์หรือให้นมบุตร และไม่เป็นวัณโรคระบบประสาท กระดูกและข้อ หรือแพร่กระจาย pre-XDR-TB ใช้ BPaL (ตัด moxifloxacin ออก) ทางเลือกถัดไปคือสูตรรับประทาน 9 เดือนที่มี bedaquiline 6 เดือน ร่วมกับ levofloxacin, clofazimine, pyrazinamide, ethambutol, isoniazid ขนาดสูง และ ethionamide 4 เดือนหรือ linezolid 2 เดือน และสูตรระยะยาวเฉพาะราย (longer individualized regimen) ประมาณ 18 เดือนสำหรับ XDR-TB หรือผู้ที่ใช้สูตรสั้นไม่ได้ ไม่ใช้ kanamycin และ capreomycin แล้ว

ยาวัณโรคดื้อยามีผลข้างเคียงเฉพาะที่ต้องติดตาม bedaquiline, moxifloxacin, clofazimine และ delamanid ทำให้ QT ยาว จึงต้องตรวจ ECG ก่อนและระหว่างรักษา และไม่ควรใช้สูตรสั้นเมื่อ QTcF มากกว่า 450 msec ในผู้ชายหรือ 470 msec ในผู้หญิง bedaquiline มีค่าครึ่งชีวิต 4-5 เดือนและต้องกินพร้อมอาหาร linezolid กดไขกระดูก ทำให้ปลายประสาทและประสาทตาอักเสบ และเสี่ยง serotonin syndrome เมื่อใช้ร่วมกับ SSRIs ethionamide และ PAS ทำให้ hypothyroidism cycloserine ทำให้ชักและอาการทางจิต (ให้ pyridoxine ร่วม) และ clofazimine ทำให้ผิวคล้ำ

วัณโรคระยะแฝง (latent TB infection) คือผู้ที่ติดเชื้อแต่ภูมิคุ้มกันควบคุมเชื้อไว้ได้ จึงไม่มีอาการและไม่แพร่เชื้อ ตรวจพบได้ด้วย tuberculin skin test (TST) หรือ interferon-gamma release assay (IGRA) ภายหลังรับเชื้อประมาณ 2-8 สัปดาห์ TST ตั้งแต่ 10 มม. ถือว่าบวกในคนทั่วไป ส่วนผู้ติดเชื้อเอชไอวีหรือภูมิคุ้มกันบกพร่องใช้เกณฑ์ตั้งแต่ 5 มม. TST อาจให้ผลบวกลวงในผู้ที่เคยได้รับ BCG ก่อนรักษาต้องแยกวัณโรคระยะลุกลามด้วยอาการและภาพรังสีทรวงอกทุกครั้ง เพราะการให้ยาตัวเดียวหรือสองตัวในผู้ป่วยวัณโรคระยะลุกลามจะทำให้เชื้อดื้อยา

กลุ่มที่ควรได้รับการรักษาวัณโรคระยะแฝงหรือยาป้องกัน (TB preventive treatment) ได้แก่ ผู้ติดเชื้อเอชไอวี (โดยเฉพาะผู้ที่สัมผัสผู้ป่วยวัณโรค ผู้ที่เพิ่งเริ่มยาต้านเอชไอวี หรือ CD4 ต่ำกว่า 200) เด็กอายุต่ำกว่า 5 ปีที่สัมผัสผู้ป่วยร่วมบ้านซึ่งให้ได้โดยไม่ต้องตรวจ TST หรือ IGRA เด็กอายุ 5-18 ปีและผู้ใหญ่ที่สัมผัสร่วมบ้านและผล TST หรือ IGRA บวก รวมถึงผู้ป่วยไตวายที่ฟอกเลือดและผู้ที่จะได้ยากดภูมิคุ้มกัน เช่น anti-TNF สูตรสั้นที่มี rifamycin ได้ผลดีและกินครบมากกว่า isoniazid 6-9 เดือน แต่ต้องตรวจปฏิกิริยาระหว่างยาก่อน