เบาหวานชนิดที่ 2

แนวทางไทยแนะนำคัดกรองเบาหวานในผู้ที่อายุ 35 ปีขึ้นไปทุกคน และในผู้ที่อายุน้อยกว่านี้แต่มีความเสี่ยง เช่น อ้วน (BMI ≥25 กก./ม.2 หรือเส้นรอบเอวเกินเกณฑ์) ร่วมกับมีพ่อแม่พี่น้องเป็นเบาหวาน ความดันโลหิตสูงหรือกินยาลดความดัน ไขมันผิดปกติ (TG ≥250 หรือ HDL ≤35 มก./ดล.) เคยเป็นเบาหวานขณะตั้งครรภ์หรือคลอดบุตรน้ำหนักเกิน 4 กก. เคยตรวจพบภาวะก่อนเบาหวาน มีโรคหัวใจและหลอดเลือด หรือ polycystic ovary syndrome

วินิจฉัยเบาหวานเมื่อพบข้อใดข้อหนึ่ง ได้แก่ fasting plasma glucose (FPG หลังงดอาหารอย่างน้อย 8 ชั่วโมง) ≥126 มก./ดล., plasma glucose 2 ชั่วโมงหลังดื่มกลูโคส 75 ก. (OGTT) ≥200 มก./ดล., HbA1c ≥6.5% ที่ตรวจด้วยวิธีมาตรฐาน หรือ random plasma glucose ≥200 มก./ดล. ร่วมกับอาการชัดเจน (ปัสสาวะมาก กระหายน้ำ ดื่มน้ำมาก น้ำหนักลดโดยไม่ทราบสาเหตุ) หากไม่มีอาการชัดเจน ต้องตรวจยืนยันซ้ำอีกครั้งในวันอื่น HbA1c ใช้วินิจฉัยไม่ได้ในภาวะที่อายุเม็ดเลือดแดงผิดปกติ เช่น ธาลัสซีเมีย ภาวะเม็ดเลือดแดงแตก G6PD deficiency เสียเลือดหรือได้เลือด หรือได้ erythropoietin

ภาวะก่อนเบาหวาน (prediabetes) ได้แก่ impaired fasting glucose (FPG 100-125 มก./ดล.), impaired glucose tolerance (2-hour OGTT 140-199 มก./ดล.) หรือ HbA1c 5.7-6.4% ควรปรับพฤติกรรมโดยลดน้ำหนักร้อยละ 5-7 และออกกำลังกายอย่างน้อย 150 นาที/สัปดาห์ อาจพิจารณา metformin ในผู้ที่เสี่ยงสูง เช่น BMI ≥35 กก./ม.2 อายุน้อยกว่า 60 ปี หรือเคยเป็นเบาหวานขณะตั้งครรภ์ ยาที่ทำให้น้ำตาลสูง เช่น corticosteroid, thiazide, atypical antipsychotic, protease inhibitor และ tacrolimus อาจทำให้เกิดหรือทำให้เบาหวานแย่ลง

เป้าหมาย HbA1c สำหรับผู้ใหญ่ส่วนใหญ่คือน้อยกว่า 7% เป้าหมายที่เข้มงวดขึ้น (น้อยกว่า 6.5%) เหมาะกับผู้ป่วยอายุน้อย เป็นเบาหวานไม่นาน ไม่มีโรคหัวใจและหลอดเลือด และทำได้โดยไม่เกิดน้ำตาลต่ำ เป้าหมายที่ผ่อนปรน (7.0-8.0%) เหมาะกับผู้สูงอายุที่มีโรคร่วมหลายโรค มีภาวะสมองเสื่อม เคยเกิดน้ำตาลต่ำรุนแรง หรือมีอายุขัยจำกัด ระดับน้ำตาลก่อนอาหารเป้าหมายคือ 80-130 มก./ดล. และน้ำตาลสูงสุดหลังอาหารน้อยกว่า 180 มก./ดล. ผู้ที่ใช้ continuous glucose monitoring ควรมี time in range (70-180 มก./ดล.) มากกว่าร้อยละ 70 และ time below range น้อยกว่าร้อยละ 4

เป้าหมายอื่นที่สำคัญ ได้แก่ ความดันโลหิตน้อยกว่า 130/80 มม.ปรอท ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ (ใช้ ACEI หรือ ARB เป็นยาแรกเมื่อมี albuminuria) LDL-C น้อยกว่า 100 มก./ดล. ในผู้ป่วยทั่วไป และน้อยกว่า 70 มก./ดล. (หรือต่ำกว่านั้นตามแนวทางปัจจุบัน) ในผู้ที่มีโรคหัวใจและหลอดเลือดหรือเสี่ยงสูง ผู้ป่วยอายุ 40-75 ปีควรได้ statin อย่างน้อยความแรงปานกลาง ส่วนผู้ที่มีโรคหลอดเลือดแดงแข็งใช้ high-intensity statin และให้ aspirin 75-162 มก./วัน สำหรับ secondary prevention

การปรับพฤติกรรม ได้แก่ โภชนบำบัด การลดน้ำหนัก และการออกกำลังกายระดับปานกลางอย่างน้อย 150 นาที/สัปดาห์ (ไม่หยุดติดต่อกันเกิน 2 วัน) ลด HbA1c ได้ประมาณร้อยละ 0.5-2 และเป็นพื้นฐานของการรักษาทุกราย ผู้ป่วยที่มีน้ำหนักเกินควรตั้งเป้าลดน้ำหนักอย่างน้อยร้อยละ 5 ซึ่งถ้าลดได้ร้อยละ 10-15 อาจทำให้เบาหวานเข้าสู่ระยะสงบ (remission คือ HbA1c <6.5% ต่อเนื่องอย่างน้อย 3 เดือนโดยไม่ใช้ยา)

Metformin ยังเป็นยาเริ่มต้นสำหรับผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่ไม่มีข้อห้าม เพราะมีประสิทธิภาพดี ไม่ทำให้น้ำตาลต่ำเมื่อใช้เดี่ยว ไม่เพิ่มน้ำหนัก และราคาถูก อย่างไรก็ตาม ADA ตั้งแต่ปี 2023 แนะนำว่าผู้ที่มีโรคหัวใจและหลอดเลือดจาก atherosclerosis (ASCVD) หรือเสี่ยงสูง หัวใจล้มเหลว หรือโรคไตเรื้อรัง ควรได้ SGLT2 inhibitor หรือ GLP-1 receptor agonist ที่มีหลักฐานลดเหตุการณ์ทางหัวใจและไต โดยไม่ขึ้นกับระดับ HbA1c และไม่ต้องรอให้ใช้ metformin ก่อน

ผู้ที่มี ASCVD เลือก GLP-1 RA (liraglutide, semaglutide, dulaglutide) หรือ SGLT2 inhibitor (empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin) ผู้ที่มีหัวใจล้มเหลวเลือก SGLT2 inhibitor ผู้ที่มีโรคไตเรื้อรังเลือก SGLT2 inhibitor เมื่อ eGFR ≥20 มล./นาที/1.73 ม.2 และหากใช้ไม่ได้หรือยังต้องการลดความเสี่ยงเพิ่ม ให้ใช้ GLP-1 RA ที่มีหลักฐาน (semaglutide จากการศึกษา FLOW) ผู้ที่ต้องการลดน้ำหนักเลือก GLP-1 RA หรือ tirzepatide ผู้ที่ต้องหลีกเลี่ยงน้ำตาลต่ำเลือก metformin, DPP-4 inhibitor, SGLT2 inhibitor, GLP-1 RA หรือ pioglitazone ส่วนผู้ที่มีข้อจำกัดด้านค่าใช้จ่ายอาจใช้ sulfonylurea หรือ pioglitazone

ผู้ที่ HbA1c สูงกว่าเป้าหมายตั้งแต่ร้อยละ 1.5-2 ขึ้นไปควรพิจารณาเริ่มยา 2 ชนิดพร้อมกัน ส่วนผู้ที่ HbA1c มากกว่า 10% หรือน้ำตาลตั้งแต่ 300 มก./ดล. หรือมีอาการ catabolic (น้ำหนักลด ปัสสาวะมาก) หรือมี ketosis ควรเริ่ม insulin เพื่อแก้ภาวะ glucotoxicity แล้วค่อยลดหรือหยุดเมื่อควบคุมได้ เกณฑ์ที่อิงแนวทางไทยแบ่งเป็น FPG น้อยกว่า 160 มก./ดล. หรือ HbA1c น้อยกว่า 8% ให้ปรับพฤติกรรม 1-3 เดือน FPG ≥160 หรือ HbA1c ≥8% เริ่ม metformin FPG มากกว่า 200 หรือ HbA1c ≥9% พิจารณายาร่วมกัน และ FPG มากกว่า 300 หรือ HbA1c มากกว่า 10% ร่วมกับอาการชัดเจนให้เริ่ม insulin หลังเริ่มหรือปรับยาควรประเมินผลทุก 3 เดือน และไม่ควรปล่อยให้ HbA1c สูงค้างโดยไม่ปรับการรักษา (clinical inertia)

Metformin ยับยั้งการสร้างกลูโคสที่ตับ (ผ่าน AMP-activated protein kinase) และเพิ่มความไวต่ออินซูลิน ลด HbA1c ประมาณร้อยละ 1-1.5 เริ่ม 500 มก. วันละ 1-2 ครั้งพร้อมหรือหลังอาหาร เพิ่มขนาดทุก 1-2 สัปดาห์ ขนาดที่ได้ผลส่วนใหญ่ 1,500-2,000 มก./วัน ขนาดสูงสุดตามฉลากในไทยและยุโรป 3,000 มก./วัน (สหรัฐฯ 2,550 มก./วัน) รูปแบบออกฤทธิ์นาน (XR) ให้วันละครั้งพร้อมอาหารเย็น ห้ามหักหรือเคี้ยว ผลข้างเคียงที่พบบ่อยคือคลื่นไส้ ท้องเสีย รสโลหะในปาก การใช้นานทำให้ขาดวิตามินบี 12 จึงควรตรวจเป็นระยะโดยเฉพาะเมื่อมีปลายประสาทอักเสบหรือซีด Lactic acidosis พบน้อยแต่รุนแรง เกิดในภาวะที่ไตวาย ขาดออกซิเจน ช็อก ตับวาย หรือดื่มสุรามาก

ปรับ metformin ตามการทำงานของไต คือ eGFR ≥45 ใช้ขนาดปกติ eGFR 30-44 ไม่ควรเริ่มใหม่และให้ไม่เกิน 1,000 มก./วัน eGFR น้อยกว่า 30 ห้ามใช้ ตามฉลากยา ให้หยุด metformin ก่อนหรือขณะฉีดสารทึบรังสีในผู้ที่มี eGFR 30-60 มีโรคตับ ติดสุรา หรือหัวใจล้มเหลว หรือได้สารทึบรังสีทางหลอดเลือดแดง แล้วตรวจ eGFR ซ้ำหลัง 48 ชั่วโมงก่อนกลับมาใช้ รวมทั้งหยุดชั่วคราวเมื่อขาดน้ำหรือเจ็บป่วยเฉียบพลัน

Sulfonylurea (SU) จับกับ SUR1 ปิด ATP-sensitive K+ channel ที่ beta cell ทำให้หลั่งอินซูลินโดยไม่ขึ้นกับระดับน้ำตาล ลด HbA1c ประมาณร้อยละ 1-2 ผลข้างเคียงคือน้ำตาลต่ำและน้ำหนักเพิ่ม ควรกินก่อนอาหาร Glibenclamide และ chlorpropamide ออกฤทธิ์นานและมี active metabolite ขับทางไต จึงหลีกเลี่ยงในผู้สูงอายุและผู้ที่ eGFR น้อยกว่า 60 เลือก glipizide หรือ gliclazide แทน Chlorpropamide ยังทำให้เกิด SIADH (โซเดียมต่ำ) และ disulfiram-like reaction กับแอลกอฮอล์ ยาที่เสริมฤทธิ์ลดน้ำตาลของ SU ได้แก่ fluconazole และยาที่ยับยั้ง CYP2C9, gemfibrozil, sulfonamide, warfarin, ยาที่แย่งจับ albumin และแอลกอฮอล์ ส่วน beta-blocker บดบังอาการเตือนของน้ำตาลต่ำ (ยกเว้นเหงื่อออก) Repaglinide และ nateglinide (glinide) ออกฤทธิ์สั้น ให้ก่อนอาหารแต่ละมื้อ (no meal, no dose) repaglinide ห้ามใช้ร่วมกับ gemfibrozil ซึ่งยับยั้ง CYP2C8

DPP-4 inhibitor ยับยั้งการสลาย GLP-1 และ GIP ลด HbA1c ประมาณร้อยละ 0.5-0.8 ไม่ทำให้น้ำตาลต่ำเมื่อใช้เดี่ยวและไม่มีผลต่อน้ำหนัก Sitagliptin 100 มก. วันละครั้ง ลดเป็น 50 มก. เมื่อ eGFR 30-44 และ 25 มก. เมื่อ eGFR น้อยกว่า 30 vildagliptin 50 มก. วันละ 2 ครั้ง (eGFR น้อยกว่า 50 ให้วันละครั้ง) ส่วน linagliptin 5 มก. วันละครั้งไม่ต้องปรับขนาดตามไตเพราะขับทางน้ำดีเป็นหลัก saxagliptin เพิ่มการนอนโรงพยาบาลจากหัวใจล้มเหลว (SAVOR-TIMI 53) ผลข้างเคียงที่พบน้อยแต่สำคัญคือตับอ่อนอักเสบ ปวดข้อ และ bullous pemphigoid

Pioglitazone เป็น PPAR-gamma agonist เพิ่มความไวต่ออินซูลิน ลด HbA1c ร้อยละ 0.5-1.4 ออกฤทธิ์เต็มที่ใน 6-12 สัปดาห์ มีประโยชน์ในผู้ที่มีไขมันพอกตับ (MASH) ผลข้างเคียงคือบวม น้ำหนักเพิ่ม หัวใจล้มเหลว (ห้ามใช้ใน NYHA class III-IV) กระดูกหักโดยเฉพาะในผู้หญิง และอาจเพิ่มความเสี่ยงมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ ต้องตรวจเอนไซม์ตับก่อนเริ่มยา ไม่ควรเริ่มเมื่อ ALT สูงเกิน 2.5 เท่าของค่าปกติ และหยุดยาหาก ALT สูงเกิน 3 เท่าร่วมกับอาการของตับอักเสบ Alpha-glucosidase inhibitor (acarbose, voglibose) ชะลอการย่อยคาร์โบไฮเดรตที่ลำไส้เล็ก ลดน้ำตาลหลังอาหารเป็นหลัก ให้พร้อมอาหารคำแรก ผลข้างเคียงคือท้องอืด ผายลมบ่อย หากเกิดน้ำตาลต่ำเมื่อใช้ร่วมกับ SU หรือ insulin ต้องแก้ด้วยกลูโคส (dextrose) ไม่ใช่น้ำตาลทราย (sucrose) เพราะการย่อย sucrose ถูกยับยั้ง

SGLT2 inhibitor ยับยั้งการดูดกลับกลูโคสที่ท่อไตส่วนต้น ทำให้ขับกลูโคสทางปัสสาวะ ลด HbA1c ประมาณร้อยละ 0.5-1 ลดน้ำหนัก 1-3 กก. และลดความดันซิสโตลิก 3-5 มม.ปรอท ขนาดยา ได้แก่ empagliflozin 10-25 มก. dapagliflozin 10 มก. และ canagliflozin 100-300 มก. วันละครั้ง ฤทธิ์ลดน้ำตาลลดลงเมื่อ eGFR น้อยกว่า 45 แต่ประโยชน์ต่อหัวใจและไตยังคงอยู่ จึงเริ่มได้เมื่อ eGFR ≥20 และใช้ต่อได้จนเริ่มการบำบัดทดแทนไต ช่วงแรกของการใช้ยา eGFR อาจลดลงเล็กน้อยจากผลต่อการไหลเวียนเลือดในไต ซึ่งไม่ใช่เหตุผลในการหยุดยา

ผลข้างเคียงของ SGLT2 inhibitor ได้แก่ การติดเชื้อราที่อวัยวะเพศ (พบบ่อยที่สุด ป้องกันด้วยการรักษาความสะอาด) การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ ภาวะขาดน้ำและความดันต่ำ euglycemic diabetic ketoacidosis ซึ่งระดับน้ำตาลอาจไม่สูงมาก และ Fournier's gangrene ที่พบน้อยมาก canagliflozin มีรายงานการตัดนิ้วเท้าหรือขาและกระดูกหัก ควรหยุดยาอย่างน้อย 3 วันก่อนผ่าตัดตามนัด (ertugliflozin 4 วัน) และหยุดชั่วคราวเมื่อเจ็บป่วยเฉียบพลัน อาเจียน กินไม่ได้ หรือดื่มน้ำน้อย

GLP-1 receptor agonist กระตุ้นการหลั่งอินซูลินแบบขึ้นกับระดับกลูโคส ลด glucagon ชะลอการบีบตัวของกระเพาะอาหาร และลดความอยากอาหาร ลด HbA1c ประมาณร้อยละ 1-1.5 และลดน้ำหนัก ขนาดยา ได้แก่ liraglutide 0.6 มก. วันละครั้งแล้วเพิ่มเป็น 1.2-1.8 มก., dulaglutide 0.75-1.5 มก. สัปดาห์ละครั้ง, semaglutide ฉีด 0.25 มก. สัปดาห์ละครั้งนาน 4 สัปดาห์แล้วเพิ่มเป็น 0.5-1 มก. (สูงสุด 2 มก.) และ semaglutide ชนิดรับประทาน 3 มก. แล้วเพิ่มเป็น 7-14 มก. วันละครั้ง ซึ่งต้องกินตอนท้องว่างพร้อมน้ำไม่เกิน 120 มล. และรออย่างน้อย 30 นาทีก่อนกินอาหาร เครื่องดื่ม หรือยาอื่น Tirzepatide (dual GIP/GLP-1 RA) 2.5 มก. สัปดาห์ละครั้งแล้วเพิ่มทีละ 2.5 มก. ทุก 4 สัปดาห์จนถึง 5-15 มก. ลด HbA1c และน้ำหนักได้มากกว่า semaglutide

ผลข้างเคียงของ GLP-1 RA คือคลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย (ลดได้ด้วยการเพิ่มขนาดช้าๆ และกินมื้อเล็ก) ตับอ่อนอักเสบ นิ่วในถุงน้ำดี และจอประสาทตาเบาหวานแย่ลงชั่วคราวเมื่อน้ำตาลลดเร็ว (semaglutide) ห้ามใช้ในผู้ที่มีประวัติตนเองหรือครอบครัวเป็น medullary thyroid carcinoma หรือ MEN2 และไม่ใช้ร่วมกับ DPP-4 inhibitor ปากกาที่ยังไม่เปิดใช้เก็บในตู้เย็น 2-8 องศาเซลเซียส หลังเปิดใช้ liraglutide เก็บที่อุณหภูมิห้องได้ 30 วัน

ข้อบ่งชี้ของอินซูลิน ได้แก่ HbA1c หรือน้ำตาลสูงมากร่วมกับอาการ catabolic, ควบคุมไม่ได้แม้ใช้ยาหลายชนิด, ตั้งครรภ์, ป่วยหนักหรือผ่าตัดใหญ่, และผู้ที่มีข้อห้ามใช้ยารับประทาน ก่อนเริ่มอินซูลินควรพิจารณา GLP-1 RA เพราะลดน้ำตาลได้ใกล้เคียงโดยไม่เพิ่มน้ำหนักและน้ำตาลต่ำน้อยกว่า

เริ่ม basal insulin ร่วมกับยาเดิม เช่น NPH ก่อนนอน หรือ glargine หรือ detemir หรือ degludec วันละครั้ง ขนาดเริ่มต้น 10 ยูนิต/วัน หรือ 0.1-0.2 ยูนิต/กก./วัน แล้วปรับเพิ่ม 2-4 ยูนิตทุก 3-7 วันจนระดับน้ำตาลก่อนอาหารเช้าถึงเป้าหมาย หากเกิดน้ำตาลต่ำโดยไม่มีสาเหตุชัดเจนให้ลดขนาดลงร้อยละ 10-20 insulin analog ชนิดออกฤทธิ์นาน (glargine U300, degludec) ทำให้น้ำตาลต่ำตอนกลางคืนน้อยกว่า NPH เมื่อเริ่ม basal insulin ควรหยุดหรือลดขนาด sulfonylurea

หาก basal insulin เกินประมาณ 0.5 ยูนิต/กก./วัน แล้วน้ำตาลก่อนอาหารเช้าถึงเป้าแต่ HbA1c ยังสูง หรือมีช่องว่างระหว่างน้ำตาลก่อนนอนกับตอนเช้ามาก บ่งถึงการใช้ basal เกิน (overbasalization) ควรเพิ่มยาที่คุมน้ำตาลหลังอาหาร เช่น GLP-1 RA หรือ prandial insulin 4 ยูนิต หรือร้อยละ 10 ของ basal dose ก่อนอาหารมื้อหลักที่ใหญ่ที่สุด หรือเปลี่ยนเป็น premixed insulin วันละ 2 ครั้ง

สอนผู้ป่วยเรื่องเทคนิคการฉีด การหมุนเวียนตำแหน่งฉีดเพื่อป้องกัน lipohypertrophy การเก็บอินซูลิน (ขวดหรือปากกาที่ยังไม่เปิดเก็บในตู้เย็น 2-8 องศาเซลเซียส ห้ามแช่แข็ง หลังเปิดใช้เก็บที่อุณหภูมิห้องได้ประมาณ 28-30 วัน) และการจัดการน้ำตาลต่ำ ภาวะน้ำตาลต่ำแบ่งเป็นระดับ 1 (<70 มก./ดล.) ระดับ 2 (<54 มก./ดล.) และระดับ 3 (รุนแรง ต้องมีผู้อื่นช่วยเหลือ) ผู้ที่รู้สึกตัวให้กลูโคส 15-20 ก. แล้วตรวจซ้ำใน 15 นาที ถ้ายังต่ำให้ซ้ำ ผู้ที่หมดสติให้ 50% glucose ทางหลอดเลือดดำหรือ glucagon

ตรวจ HbA1c อย่างน้อยปีละ 2 ครั้งในผู้ที่ควบคุมได้ตามเป้าหมาย และทุก 3 เดือนในผู้ที่ยังไม่ถึงเป้าหรือเพิ่งปรับยา ตรวจคัดกรองประจำปี ได้แก่ urine albumin-to-creatinine ratio (UACR) และ eGFR, การตรวจจอประสาทตา, การตรวจเท้าอย่างละเอียด (การรับความรู้สึกด้วย monofilament ชีพจร และแผล) และระดับไขมัน รวมทั้งตรวจสุขภาพช่องปาก

ผู้ที่มี albuminuria (UACR ≥30 มก./ก.) หรือโรคไตเรื้อรัง ให้ ACEI หรือ ARB ในขนาดสูงสุดที่ทนได้ ไม่ใช้ ACEI ร่วมกับ ARB ติดตาม SCr และโพแทสเซียมภายใน 2-4 สัปดาห์หลังเริ่มยา และไม่ต้องหยุดยาเมื่อ SCr เพิ่มขึ้นไม่เกินร้อยละ 30 โดยไม่มีภาวะขาดน้ำ เพิ่ม SGLT2 inhibitor เมื่อ eGFR ≥20 และพิจารณา finerenone ในผู้ที่ยังมี albuminuria ตามแนวทาง KDIGO 2022 การรักษาอาการปวดปลายประสาทจากเบาหวาน ได้แก่ pregabalin, gabapentin, duloxetine หรือ amitriptyline

ผู้ป่วยเบาหวานควรได้รับวัคซีนไข้หวัดใหญ่ทุกปี วัคซีนป้องกันปอดอักเสบจากนิวโมคอคคัส ไวรัสตับอักเสบบี งูสวัด และ COVID-19 ตามตารางวัคซีนผู้ใหญ่ ในวันที่เจ็บป่วย (sick day) ควรตรวจน้ำตาลบ่อยขึ้น ดื่มน้ำให้เพียงพอ ไม่หยุด insulin เอง และหยุด metformin, SGLT2 inhibitor, sulfonylurea, ACEI/ARB และยาขับปัสสาวะชั่วคราวเมื่อมีภาวะขาดน้ำ